El ácido kainico , o kainato , es un ácido que se produce de forma natural en algunas algas marinas . El ácido kainico es un potente agonista de aminoácidos neuroexcitadores que actúa activando los receptores de glutamato , el principal neurotransmisor excitador del sistema nervioso central. El glutamato es producido por los procesos metabólicos de la célula y existen cuatro clasificaciones principales de receptores de glutamato : receptores NMDA , receptores AMPA , receptores de kainato y receptores metabotrópicos de glutamato . El ácido kainico es un agonista de los receptores de kainato , un tipo de receptor de glutamato ionotrópico . Los receptores de kainato probablemente controlan un canal de sodio que produce potenciales postsinápticos excitatorios (EPSP) cuando se une el glutamato. [1]
El ácido kainico se inyecta habitualmente en modelos animales de laboratorio para estudiar los efectos de la ablación experimental . El ácido kainico es un agonista directo de los receptores glutámicos de kainato y las soluciones concentradas en grandes dosis producen muerte neuronal inmediata al sobreestimularlas hasta la muerte. Este daño y muerte de neuronas se conoce como lesión excitotóxica . Por lo tanto, en grandes dosis concentradas, el ácido kainico puede considerarse una neurotoxina, y en pequeñas dosis de solución diluida, el ácido kainico estimulará químicamente las neuronas. [2] De hecho, el kainato parece regular la actividad serotoninérgica en la retina de los vertebrados. [3]
La estimulación eléctrica de áreas designadas del cerebro generalmente se administra haciendo pasar una corriente eléctrica a través de un cable que se inserta en el cerebro para lesionar un área particular del cerebro. La estimulación eléctrica destruye indiscriminadamente todo lo que se encuentra en las proximidades de la punta del electrodo, incluidos los cuerpos neuronales y los axones de las neuronas que pasan a través de él; por lo tanto, es difícil atribuir los efectos de la lesión a una sola área. La estimulación química se administra típicamente a través de una cánula que se inserta en el cerebro mediante cirugía estereotáctica . La estimulación química, aunque es más complicada que la estimulación eléctrica, tiene la clara ventaja de activar los cuerpos celulares, pero no los axones cercanos, porque solo los cuerpos celulares y las dendritas posteriores contienen receptores de glutamato. Por lo tanto, la estimulación química por ácido kainico es más localizada que la estimulación eléctrica. Tanto las lesiones químicas como las eléctricas pueden causar daño adicional al cerebro debido a la naturaleza misma del electrodo o cánula insertados. Por lo tanto, los estudios de ablación más efectivos se realizan en comparación con una lesión simulada que duplica todos los pasos para producir una lesión cerebral excepto el que realmente causa el daño cerebral, es decir, la inyección de ácido kainico o la administración de una descarga eléctrica.
En 2019, Chekan et al. pudieron utilizar herramientas bioinformáticas para buscar homólogos del gen del ácido domoico en el alga Digenea simplex . [4] Los investigadores identificaron un grupo que contiene genes identificados como genes de biosíntesis de ácido kainico ( kab ). Este grupo contiene una N-preniltransferasa anotada, una dioxigenasa dependiente de α-cetoglutarato (αKG) y varios elementos retrotransponibles. Para confirmar la producción de ácido kainico a través del grupo identificado, Chekan et al. expresaron los genes en Escherichia coli y validaron las funciones enzimáticas de cada gen propuesto.
El primer paso de la vía involucra a la N-preniltransferasa, KabA, que permite la prenilación del ácido L-glutámico con pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP) para formar el intermedio ácido N -dimetilalil-l-glutámico (ácido prekainico). Luego, KabC cataliza la formación estereocontrolada del anillo de pirrolidina trisustituido, llevando el ácido prekainico al ácido kaínico final. KabC también pudo producir otro isómero del ácido kaínico, la lactona del ácido kaínico.
El ácido kainico se aisló originalmente de las algas Digenea simplex y Chondria armata en 1953. [5] Se llaman "Kainin-sou" o "Makuri" en Japón y se utilizan como antihelmíntico .
El ácido kainico se utiliza en cultivos de células neuronales primarias [6] y en la preparación de cortes cerebrales agudos [7] para estudiar el efecto fisiológico de la excitotoxicidad y evaluar las capacidades neuroprotectoras de posibles terapias.
El ácido kainico es un potente excitante del sistema nervioso central que se utiliza en la investigación de la epilepsia para inducir convulsiones en animales de experimentación, [8] en una dosis típica de 10–30 mg/kg en ratones. Además de inducir convulsiones, el ácido kainico es excitotóxico y epileptogénico. [9] El ácido kainico induce convulsiones a través de la activación de los receptores de kainato que contienen la subunidad GluK2 y también a través de la activación de los receptores AMPA, para los que actúa como agonista parcial. [10] Además, la infusión con ácido kainico en el hipocampo de los animales produce un daño importante de las neuronas piramidales y la consiguiente actividad convulsiva. La escasez de suministro a partir de 2000 ha provocado que el costo del ácido kainico aumente significativamente. [11]