La investigación sobre el VIH/SIDA incluye toda la investigación médica que intenta prevenir, tratar o curar el VIH/SIDA , así como la investigación fundamental sobre la naturaleza del VIH como agente infeccioso y el SIDA como la enfermedad causada por el VIH.
Un conjunto de pruebas científicas ha demostrado que los hombres circuncidados tienen menos probabilidades de contraer el VIH que los hombres no circuncidados. [1] Una investigación publicada en 2014 concluye que las hormonas sexuales estrógeno y progesterona impactan selectivamente en la transmisión del VIH. [2]
La "profilaxis previa a la exposición" se refiere a la práctica de tomar algunos medicamentos antes de exponerse a la infección por VIH y tener una menor probabilidad de contraer el VIH como resultado de tomar ese medicamento. La profilaxis post-exposición se refiere a tomar algunos medicamentos rápidamente después de haber estado expuesto al VIH, mientras el virus está en el cuerpo de una persona, pero antes de que se haya establecido. En ambos casos, los medicamentos serían los mismos que se usan para tratar a las personas con VIH, y la intención al tomarlos sería erradicar el virus antes de que la persona se infecte irreversiblemente.
Se recomienda la profilaxis post-exposición en casos anticipados de exposición al VIH, como si una enfermera de alguna manera tiene contacto sangre a sangre con un paciente en el curso del trabajo, o si alguien sin VIH solicita los medicamentos inmediatamente después de tener relaciones sexuales sin protección con un persona que podría tener VIH. La profilaxis previa a la exposición es a veces una opción para las personas VIH negativas que sienten que corren un mayor riesgo de infección por VIH, como una persona VIH negativa en una relación serodiscordante con una pareja VIH positiva.
Las investigaciones actuales sobre estos agentes incluyen el desarrollo de fármacos, pruebas de eficacia y recomendaciones prácticas para el uso de fármacos para la prevención del VIH.
La progresión de la infección por VIH se analiza midiendo la concentración de viriones del VIH (o carga viral) y la concentración de células T CD4 en el torrente sanguíneo y los tejidos linfoides del paciente. Una infección no tratada progresará en las siguientes fases: fase aguda, fase crónica y fase de SIDA. En la fase aguda, los viriones invaden el cuerpo huésped y se replican rápidamente. La concentración de viriones aumenta enormemente, mientras que la concentración de células T CD4 disminuye. Después de una replicación acelerada del VIH, la carga viral y el recuento de células T CD4 vuelven a bajar. Los síntomas de la infección aguda por VIH incluyen fiebre, escalofríos, sarpullido, sudores nocturnos, dolores musculares e inflamación de los ganglios linfáticos. Los síntomas agudos suelen aparecer entre 2 y 4 semanas después de la infección inicial por VIH y pueden durar entre unos pocos días y varias semanas [3].
Durante la fase crónica, el VIH seguirá replicándose, pero la concentración de viriones tiende a estabilizarse durante un período de tiempo antes de volver a aumentar. El recuento de células T CD4 sigue disminuyendo. Es posible que las personas en la fase crónica no experimenten ningún síntoma. Si no se trata, la etapa crónica puede durar entre 10 y 15 años. Sin embargo, algunas personas pueden pasar rápidamente de esta etapa a la fase de SIDA. [4]
Una infección por VIH no tratada finalmente progresa hasta convertirse en SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida). En la fase de SIDA, el recuento de células T CD4 cae significativamente por debajo de 200 células por milímetro cúbico. Las personas con SIDA quedan inmunodeprimidas debido a daños irreversibles en el sistema inmunológico y los ganglios linfáticos. El sistema inmunológico no tiene la capacidad de generar nuevas células T. Las infecciones oportunistas, que un sistema inmunológico fuerte podría combatir, ahora son capaces de causar síntomas y enfermedades graves. Sin una terapia integral con medicamentos contra el VIH, se espera que una persona diagnosticada con SIDA tenga menos de tres años de vida.
Una vez que el retrovirus invade el cuerpo, el sistema inmunológico se moviliza para luchar contra la infección por VIH. La primera línea de defensa del sistema inmunológico utiliza células dendríticas. Estas células patrullan activamente el tejido vulnerable (es decir, el revestimiento de los tractos digestivo y reproductivo). [5] Una vez que una célula dendrítica captura al virión invasor, transportará el virus al tejido linfoide e introducirá partes de las proteínas del virus en las células T auxiliares ingenuas (que son glóbulos blancos especializados). La proteína viral transportada se une al receptor de la célula T auxiliar y la célula T se activa. A medida que las células T auxiliares crecen y se dividen, producen células T auxiliares efectoras (que ayudan a coordinar la respuesta del sistema inmunológico al VIH). Las células T efectoras utilizan citocinas para movilizar otras células inmunitarias para que se unan al combate contra el VIH. Las citoquinas promueven la maduración de las células B en células plasmáticas. Luego, las células plasmáticas secretan anticuerpos que se unirán a los viriones del VIH y los atacarán para destruirlos. Finalmente, las células T asesinas activadas entran para erradicar las células huésped infectadas. [5]
La dinámica dentro del huésped de la infección por VIH incluye la propagación del virus in vivo, el establecimiento de la latencia, los efectos de la respuesta inmune sobre el virus, etc. [6] [7] Los primeros estudios utilizaron modelos simples y solo consideraron la célula- propagación libre del VIH, en la que partículas de virus brotan de una célula T infectada, ingresan a la sangre o al líquido extracelular y luego infectan otra célula T. [7] Un estudio de 2015 [6] propone un modelo más realista de la dinámica del VIH que también incorpora el mecanismo de propagación viral de célula a célula, donde el virus pasa directamente de una célula a otra, así como la activación de las células T. la respuesta inmune celular y el agotamiento inmunológico a medida que avanza la infección. [6]
El VIH se une a los receptores de la superficie de las células inmunitarias, incluidos CD 4 y CXCR4 o CD4 y CCR5. La unión provoca cambios de conformación y da como resultado la fusión de la membrana entre el VIH y la membrana celular. La infección activa ocurre en la mayoría de las células, mientras que la infección latente ocurre en muchas menos células 1, 2 y en etapas muy tempranas de la infección por VIH. 9, 35 En la infección activa, el provirus del VIH está activo y las partículas del virus del VIH se replican activamente; y las células infectadas liberan continuamente progenie viral; mientras que en la infección latente, el provirus VIH se silencia transcripcionalmente y no se produce ninguna descendencia viral. [8]
La investigación para mejorar los tratamientos actuales incluye disminuir los efectos secundarios de los medicamentos actuales, simplificar aún más los regímenes farmacológicos para mejorar la adherencia y determinar mejores secuencias de regímenes para controlar la resistencia a los medicamentos. Existen variaciones en la comunidad sanitaria en las recomendaciones sobre qué tratamiento deben recomendar los médicos a las personas con VIH. Una cuestión, por ejemplo, es determinar cuándo un médico debe recomendar que un paciente tome medicamentos antirretrovirales y qué medicamentos puede recomendar. Este campo también incluye el desarrollo de fármacos antirretrovirales.
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana-1 ( VIH ) se asocia con síntomas clínicos de envejecimiento acelerado, como lo demuestra el aumento de la incidencia y la diversidad de enfermedades relacionadas con la edad a edades relativamente jóvenes. Se pudo detectar un efecto significativo de aceleración de la edad en el tejido cerebral (7,4 años) y sanguíneo (5,2 años) debido a la infección por VIH-1 [9] con la ayuda de un biomarcador de envejecimiento , conocido como reloj epigenético .
Un no progresor a largo plazo es una persona que está infectada con VIH, pero cuyo cuerpo, por cualquier motivo, controla naturalmente el virus para que la infección no progrese a la etapa de SIDA. Estas personas son de gran interés para los investigadores, quienes consideran que un estudio de su fisiología podría proporcionar una comprensión más profunda del virus y la enfermedad. También hay dos casos en los que el sistema inmunológico de una persona aparentemente eliminó completamente el VIH sin necesidad de terapia. [10]
Una vacuna contra el VIH es una vacuna que se administraría a una persona que no tiene VIH, para conferir protección contra exposiciones posteriores al VIH, reduciendo así la probabilidad de que la persona se infecte por el VIH. Actualmente, no existe ninguna vacuna eficaz contra el VIH. Se han probado varias vacunas contra el VIH en ensayos clínicos casi desde el descubrimiento del VIH.
Se cree que sólo una vacuna podrá detener la pandemia. Esto se debe a que una vacuna costaría menos, por lo que sería asequible para los países en desarrollo y no requeriría un tratamiento diario. [11] Sin embargo, después de más de 20 años de investigación, el VIH-1 sigue siendo un objetivo difícil para una vacuna. [11] [12]
En 2003, un ensayo clínico en Tailandia probó una vacuna contra el VIH llamada RV 144 . En 2009, los investigadores informaron que esta vacuna mostró cierta eficacia para proteger a los receptores de la infección por VIH (31% de eficiencia). Los resultados de este ensayo brindan la primera evidencia que respalda la eficacia de cualquier vacuna para reducir el riesgo de contraer el VIH. Otros ensayos de vacunas continúan en todo el mundo, incluida una vacuna mosaico que utiliza un vector de adenovirus 26 [13] , así como una formulación más nueva de RV144 llamada HVTN 702 . [14]
Un ensayo reciente fue realizado por científicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI) que encontraron una manera de unir anticuerpos que combaten el VIH a las células inmunitarias, creando una población de células resistentes al VIH. [15]
Hasta 2023, se ha informado que cinco personas se han curado del SIDA mediante un trasplante de células madre con la mutación CCR5-delta-32 que brinda protección contra la infección por VIH y se les ha denominado pacientes de Berlín , Londres , Düsseldorf, Nueva York y Ciudad de la Esperanza. [16] [17] [18] [19] [20] mientras que un sexto paciente llamado paciente de Ginebra [21] [22] también aparentemente se curó, pero este caso recibió un trasplante de células madre sin CCR5-delta-32. mutación que genera esperanzas de que se pueda lograr un tratamiento menos dependiente de la mutación, sin embargo, dos casos anteriores que recibieron trasplantes sin la mutación y aparentemente se curaron, conocidos como los pacientes de Boston [23], se recuperaron después de 3 y 8 meses, mientras que el caso de Ginebra ha estado libre del virus durante 20 meses.
En 2019, los NIH y la Fundación Bill y Melinda Gates anunciaron que pondrían a disposición 200 millones de dólares para esfuerzos científicos amplios y multifacéticos centrados en el desarrollo de una cura global para el SIDA y la anemia de células falciformes, y el director de los NIH, Francis S. Collins, dijo "Nuestro objetivo es hacerlo a lo grande o nos vamos a casa". [24] En 2020, la división de Tony Fauci en los NIH, NIAID , emitió su primera solicitud centrada exclusivamente en métodos para curar la infección por VIH. [25] Estos anuncios de los NIH no se limitan a las terapias con células madre.
Excision BioTherapeutics es una empresa de biotecnología con la primera terapia génica de una sola vez basada en CRISPR en humanos que se evaluará en personas con VIH. [26] Research Foundation to Cure AIDS es la primera organización sin fines de lucro 501(c)(3) con una licencia libre de regalías para investigar, desarrollar y comercializar una tecnología de ingeniería celular en el campo de la curación del SIDA de forma gratuita. base. [27] [28]
Un microbicida para enfermedades de transmisión sexual es un gel que se aplicaría sobre la piel (tal vez un microbicida rectal para personas que practican sexo anal o un microbicida vaginal para personas que practican sexo vaginal ) y, si está infectado, sobre fluidos corporales como sangre o semen. Si tocaran el gel, el VIH contenido en ese líquido se destruiría y las personas que tuvieran relaciones sexuales tendrían menos probabilidades de propagar la infección entre sí.
El 7 de marzo de 2013, el sitio web de la Universidad de Washington en St. Louis publicó un informe de Julia Evangelou Strait, en el que se informaba que la investigación en curso sobre nanopartículas mostraba que las nanopartículas cargadas con varios compuestos podrían usarse para atacar agentes infecciosos sin afectar a las células sanas. . En el estudio detallado en este informe, se descubrió que las nanopartículas cargadas con melitina , un compuesto que se encuentra en el veneno de abeja, podrían administrar el agente al VIH , provocando la ruptura de la envoltura proteica externa del virus. Esto, dicen, podría conducir a la producción de un gel vaginal que podría ayudar a prevenir la infección al desactivar el virus. [29] El Dr. Joshua Hood continúa explicando que más allá de las medidas preventivas en forma de gel tópico , ve "potencial en el uso de nanopartículas con melitina como terapia para las infecciones por VIH existentes, especialmente aquellas que son resistentes a los medicamentos . Las nanopartículas podrían ser inyectado por vía intravenosa y, en teoría, podría eliminar el VIH del torrente sanguíneo". [29]
En 2007, Timothy Ray Brown , [30] un hombre VIH positivo de 40 años, también conocido como "el Paciente de Berlín", recibió un trasplante de células madre como parte de su tratamiento para la leucemia mieloide aguda (LMA). [31] Se realizó un segundo trasplante un año después de una recaída. El donante fue elegido no sólo por su compatibilidad genética sino también por ser homocigoto para una mutación CCR5-Δ32 que confiere resistencia a la infección por VIH. [32] [33] Después de 20 meses sin tratamiento con medicamentos antirretrovirales, se informó que los niveles de VIH en la sangre, la médula ósea y el intestino de Brown estaban por debajo del límite de detección. [33] El virus permaneció indetectable más de tres años después del primer trasplante. [31] Aunque los investigadores y algunos comentaristas han caracterizado este resultado como una cura, otros sugieren que el virus puede permanecer oculto en tejidos [34] como el cerebro (que actúa como reservorio viral ). [35] El tratamiento con células madre sigue estando en fase de investigación debido a su naturaleza anecdótica , el riesgo de enfermedad y mortalidad asociado con los trasplantes de células madre y la dificultad de encontrar donantes adecuados. [34] [36] Hasta 2022, ha habido cuatro pacientes curados mediante trasplante de células madre . [19]
Los científicos han estado utilizando diferentes enfoques de terapia génica basada en células madre en un intento de desarrollar una cura y proponer una alternativa a la terapia antirretroviral (TAR) convencional. [37] Específicamente, se habían logrado avances con una cura para el VIH.
Se requiere un receptor celular, generalmente CCR5 o CXCR4, para que el VIH entre en las células CD4 . Las células de individuos homocigotos para la variante Δ32 del gen CCR5 (CCR5Δ32/Δ32) carecen de expresión en la superficie celular de CCR5, lo que significa que son naturalmente resistentes a la infección con cepas de VIH trópicas CCR5 (VIH R5). [38] Un estudio realizado en 2011 logra una reconstitución exitosa de células T CD4+ como resultado del trasplante de células madre CCR5Δ32/Δ32 a nivel sistémico y en el sistema inmunológico de la mucosa intestinal en un paciente con VIH. Además, proporciona evidencia de la reducción del tamaño del reservorio potencial del VIH con el tiempo. El paciente de este estudio incluso permaneció libre de VIH sin ninguna evidencia de tenerlo durante más de 3,5 años. [31]
Se han propuesto otras curas teóricas para el VIH-1. Una supuesta cura para el VIH-1 implica la creación de un sistema inmunológico resistente a la enfermedad mediante el trasplante de células madre hematopoyéticas y células progenitoras (GM-HSPC ) autólogas modificadas genéticamente (resistentes al VIH-1 ). Aunque este estudio incluye varios ensayos clínicos en etapa inicial que han demostrado la seguridad y viabilidad de esta técnica sólo para el VIH-1, ninguno ha dado como resultado una mejora del estado de la enfermedad en sí. [39] Por lo tanto, esta estrategia pretende ir junto con las técnicas de tratamiento ya existentes, como medicamentos y vacunas. Sin embargo, la tecnología futura relacionada con este enfoque de terapia celular de tratamiento único podría potencialmente reemplazar por completo la terapia actual como cura funcional o esterilizante para el VIH-1. [39]
Un estudio adicional implica el uso de células madre y progenitoras hematopoyéticas CD34+ genéticamente modificadas. La terapia genética experimental in vivo a largo plazo contra el VIH ha tenido grandes problemas debido tanto a que la transducción termina en múltiples copias de ADN heterólogo en las células diana como a la baja eficacia de la transducción celular en el momento del trasplante. Este estudio demostró la eficacia de un enfoque de trasplante que, en última instancia, permite una población enriquecida de HSPC que expresan una única copia de un miARN CCR5. [40] Dado que es probable que la selección positiva de células modificadas sea insuficiente por debajo del umbral que encontraron en al menos el 70% de las células diana del VIH, lo que resulta en una modificación genética a partir del mantenimiento eficiente de las células T CD34+ y un título viral bajo , los hallazgos muestran evidencia que los protocolos clínicos de la terapia génica del VIH requieren un enriquecimiento selectivo de células genéticamente diana. [40]
Como complemento a los esfuerzos para controlar la replicación viral, en ensayos pasados y en curso se han explorado inmunoterapias que pueden ayudar a la recuperación del sistema inmunológico, incluidas la IL-2 y la IL-7 . [41]
El fracaso de las vacunas candidatas para proteger contra la infección por VIH y la progresión al SIDA ha llevado a un renovado enfoque en los mecanismos biológicos responsables de la latencia del VIH. Un período limitado de terapia que combine antirretrovirales con medicamentos dirigidos al reservorio latente podría algún día permitir la erradicación total de la infección por VIH. [42] Los investigadores han descubierto una abzima que puede destruir el sitio de unión de la proteína gp120 CD4. Esta proteína es común a todas las variantes del VIH, ya que es el punto de unión de los linfocitos B y el consiguiente compromiso del sistema inmunológico. [43]
En 2007 se produjo un punto de inflexión para la investigación del VIH, tras el trasplante de médula ósea de Timothy Ray Brown, enfermo de VIH. Brown se sometió al procedimiento después de que desarrolló leucemia y el donante de médula ósea poseía una rara mutación genética que provocó que las células de Brown se volvieran resistentes al VIH. Brown obtuvo el título de "Paciente de Berlín" en el campo de la investigación del VIH y es el primer hombre que se cura del virus. En abril de 2013, se están aplicando dos enfoques principales en la búsqueda de una cura para el VIH: el primero es la terapia genética cuyo objetivo es desarrollar un sistema inmunológico resistente al VIH para los pacientes, y el segundo está dirigido por científicos daneses, que están llevando a cabo ensayos clínicos para extraer el VIH del ADN humano y destruirlo permanentemente por el sistema inmunológico. [44]
Desde el descubrimiento de 2007 han ocurrido tres casos más con similitudes con el caso Brown; sin embargo, difieren porque no se ha confirmado que la médula trasplantada esté mutada. Dos de los casos se publicaron en un artículo de CNN de julio de 2013 que relataba la experiencia de dos pacientes que habían tomado terapia antirretroviral durante años antes de desarrollar linfoma, un cáncer de los ganglios linfáticos. Luego se sometieron a quimioterapia para el linfoma y a un trasplante de médula ósea, mientras permanecían con un régimen antirretroviral; Si bien conservaron rastros de VIH cuatro meses después, de seis a nueve meses después del trasplante, los dos pacientes no tenían rastros detectables de VIH en su sangre. Sin embargo, el médico jefe, el Dr. Timothy Heinrich, afirmó en la Conferencia de la Sociedad Internacional del SIDA de Malasia, donde se presentaron los hallazgos:
Es posible, nuevamente, que el virus pueda regresar en una semana, podría regresar en un mes; de hecho, algunos modelos matemáticos predicen que el virus podría incluso regresar uno o dos años después de que suspendamos la terapia antirretroviral, por lo que realmente no lo sabemos. cuáles son los efectos completos o a largo plazo del trasplante de células madre y la persistencia viral. [45]
En 2014, el Dr. Warner C. Greene y el Dr. Gilad Doitsh de los Institutos Gladstone identificaron la piroptosis como el mecanismo predominante que causa los dos eventos patogénicos característicos de la infección por VIH: el agotamiento de las células T CD4 y la inflamación crónica. [46] [47] [48] La identificación de la piroptosis puede proporcionar nuevas oportunidades terapéuticas dirigidas a la caspasa-1, que controla la vía de muerte celular piroptótica. Específicamente, estos hallazgos podrían abrir la puerta a una clase completamente nueva de terapias "anti-SIDA" que actúan dirigiéndose al huésped en lugar del virus. [49] Recientemente, la piroptosis y las vías posteriores también se identificaron como objetivos prometedores para el tratamiento de enfermedades graves asociadas a la enfermedad por coronavirus 2019. [50]
En marzo de 2016, investigadores de la Universidad de Temple , Filadelfia, informaron que habían utilizado la edición del genoma para eliminar el VIH de las células T. Según los investigadores, este enfoque podría conducir a una reducción drástica de la carga viral en las células de los pacientes. [51] [52]
En abril de 2016, se anunció la publicación de un estudio preclínico en animales que utiliza células SupT1 como objetivo señuelo para el virus VIH, [53] [54] con el objetivo de trasladar la infección de las células del paciente a las células inoculadas y, por tanto, inducir la el virus se vuelva menos agresivo al replicarse en células tan permisivas.
En marzo de 2019, también se informó que un paciente con linfoma de Hodgkin posiblemente se había curado con un tratamiento similar al de Brown. [55]
En 2022, Moderna anunció que los primeros participantes fueron vacunados en un ensayo clínico de fase 1 de una vacuna experimental contra el VIH que utiliza la tecnología de ARNm de Moderna . [56]
En 2023, Excision BioTherapeutics realizó un ensayo clínico para una terapia génica utilizando CRISPR y la probó en 3 pacientes [57]
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