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ADP-ribosilación

ADP-ribosa

La ADP-ribosilación es la adición de una o más fracciones de ADP-ribosa a una proteína . [1] [2] Es una modificación postraduccional reversible que está involucrada en muchos procesos celulares, incluyendo la señalización celular , la reparación del ADN , la regulación genética y la apoptosis . [3] [4] La ADP-ribosilación inadecuada se ha implicado en algunas formas de cáncer. [5] También es la base de la toxicidad de compuestos bacterianos como la toxina del cólera , la toxina de la difteria y otras. [6]

Historia

La primera sugerencia de ADP-ribosilación surgió a principios de la década de 1960. En ese momento, Pierre Chambon y sus colaboradores observaron la incorporación de ATP en el extracto de núcleos de hígado de gallina. [7] Después de estudios extensos sobre la fracción insoluble en ácido, varios laboratorios de investigación diferentes pudieron identificar ADP-ribosa , derivada de NAD + , como el grupo incorporado. Varios años después, se identificaron las enzimas responsables de esta incorporación y se les dio el nombre de poli(ADP-ribosa)polimerasa. Originalmente, se pensaba que este grupo era una secuencia lineal de unidades de ADP-ribosa unidas covalentemente a través de un enlace glucosídico de ribosa. Más tarde se informó que la ramificación puede ocurrir cada 20 a 30 residuos de ADP. [8]

La primera aparición de mono(ADP-ribosilación) ocurrió un año después durante un estudio de toxinas: se demostró que la toxina diftérica de Corynebacterium diphtheriae dependía de NAD + para ser completamente efectiva, [9] lo que llevó al descubrimiento de la conjugación enzimática de un solo grupo ADP-ribosa por la mono(ADP-ribosil)transferasa.

Inicialmente se pensó que la ADP-ribosilación era una modificación postraduccional involucrada únicamente en la regulación génica. Sin embargo, a medida que se descubrieron más enzimas con la capacidad de ADP-ribosilar proteínas, se hizo evidente la naturaleza multifuncional de la ADP-ribosilación. La primera enzima de mamíferos con actividad de poli(ADP-ribosa)transferasa se descubrió a fines de la década de 1980. Durante los siguientes 15 años, se pensó que era la única enzima capaz de agregar una cadena de ADP-ribosa en células de mamíferos. [10] A fines de la década de 1980, se descubrieron las ADP-ribosil ciclasas, que catalizan la adición de grupos cíclicos de ADP-ribosa a las proteínas. Finalmente, se descubrió que las sirtuinas , una familia de enzimas que también poseen actividad de desacilación dependiente de NAD + , también poseen actividad de mono(ADP-ribosil)transferasa. [11] [12]

Mecanismo catalítico

Mecanismo de ribosilación de ADP, con residuos de la enzima catalizadora mostrados en azul. [ disputadodiscutir ]

La fuente de ADP-ribosa para la mayoría de las enzimas que realizan esta modificación es el cofactor redox NAD + . En esta reacción de transferencia, se rompe el enlace N -glicosídico del NAD + que une la molécula de ADP-ribosa y el grupo nicotinamida, seguido de un ataque nucleofílico por parte de la cadena lateral del aminoácido diana. Las (ADP-ribosil)transferasas pueden realizar dos tipos de modificaciones: mono(ADP-ribosil)ación y poli(ADP-ribosil)ación.

Mono(ADP-ribosilación)

Las mono(ADP-ribosil)transferasas catalizan comúnmente la adición de ADP-ribosa a las cadenas laterales de arginina utilizando un motivo RS-EXE altamente conservado de la enzima. [13] La reacción procede rompiendo el enlace entre nicotinamida y ribosa para formar un ion oxonio . A continuación, la cadena lateral de arginina de la proteína objetivo actúa como nucleófilo, atacando el carbono electrofílico adyacente al ion oxonio. Para que se produzca este paso, el nucleófilo de arginina es desprotonado por un residuo de glutamato en la enzima catalizadora [ disputadodiscutir ] . Otro residuo de glutamato conservado forma un enlace de hidrógeno con uno de los grupos hidroxilo en la cadena de ribosa para facilitar aún más este ataque nucleofílico. Como resultado de la reacción de escisión, se libera nicotinamida. La modificación puede revertirse mediante (ADP-ribosil)hidrolasas, que rompen el enlace N -glicosídico entre la arginina y la ribosa para liberar ADP-ribosa y proteína no modificada; el NAD + no se restaura mediante la reacción inversa.

Poli(ADP-ribosilación)

Las poli(ADP-ribosa)polimerasas (PARP) se encuentran principalmente en eucariotas y catalizan la transferencia de múltiples moléculas de ADP-ribosa a proteínas diana. Al igual que con la mono(ADP-ribosilación), la fuente de ADP-ribosa es NAD + . Las PARP utilizan una tríada catalítica de His-Tyr-Glu para facilitar la unión de NAD + y el posicionamiento del extremo de la cadena de poli(ADP-ribosa) existente en la proteína diana; el Glu facilita la catálisis y la formación de un enlace O -glucosídico (1''→2') entre dos moléculas de ribosa. Hay varias otras enzimas que reconocen cadenas de poli(ADP-ribosa), las hidrolizan o forman ramificaciones; se han anotado más de 800 proteínas para que contengan el motivo de unión de poli(ADP-ribosa) poco definido; por lo tanto, además de que esta modificación altera la conformación y la estructura de la proteína diana, también se puede utilizar como una etiqueta para reclutar otras proteínas o para la regulación de la proteína diana. [14]

Especificidad de aminoácidos

Se han descrito muchas cadenas laterales de aminoácidos diferentes como aceptores de ADP-ribosa. Desde una perspectiva química, esta modificación representa la glicosilación de proteínas : la transferencia de ADP-ribosa ocurre sobre cadenas laterales de aminoácidos con un oxígeno, nitrógeno o azufre nucleofílico, lo que resulta en un enlace N- , O- o S -glicosídico a la ribosa de la ADP-ribosa. [15] Originalmente, los aminoácidos ácidos ( glutamato y aspartato ) se describieron como los principales sitios de ADP-ribosilación. Sin embargo, muchos otros sitios aceptores de ADP-ribosa como serina , [16] [17] arginina , [18] cisteína , [19] lisina , [20] diftamida , [21] fosfoserina , [22] y asparagina [23] se han identificado en trabajos posteriores.

Función

Apoptosis

Durante el daño del ADN o el estrés celular, las PARP se activan, lo que lleva a un aumento en la cantidad de poli(ADP-ribosa) y una disminución en la cantidad de NAD + . [24] Durante más de una década se pensó que PARP1 era la única poli(ADP-ribosa)polimerasa en células de mamíferos, por lo tanto, esta enzima ha sido la más estudiada. Las caspasas son una familia de cisteína proteasas que se sabe que juegan un papel esencial en la muerte celular programada . Esta proteasa escinde PARP-1 en dos fragmentos, dejándola completamente inactiva, para limitar la producción de poli(ADP-ribosa). Uno de sus fragmentos migra desde el núcleo al citoplasma y se piensa que se convierte en un objetivo de la autoinmunidad.

Durante la apoptosis independiente de caspasa , también llamada parthanatos, puede producirse una acumulación de poli(ADP-ribosa) debido a la activación de las PARP o a la inactivación de la poli(ADP-ribosa)glicohidrolasa , una enzima que hidroliza la poli(ADP-ribosa) para producir ADP-ribosa libre. Los estudios han demostrado que la poli(ADP-ribosa) impulsa la translocación de la proteína del factor inductor de apoptosis al núcleo, donde mediará la fragmentación del ADN . Se ha sugerido que si se produjera un fallo en la activación de la caspasa en condiciones de estrés, se produciría una necroptosis. La sobreactivación de las PARP ha provocado una muerte celular necrótica regulada por la proteína del factor de necrosis tumoral . Aunque todavía no se entiende el mecanismo, se ha demostrado que los inhibidores de PARP afectan a la necroptosis. [25]

Regulación genética

La ADP-ribosilación puede afectar la expresión genética en casi todos los niveles de regulación, incluida la organización de la cromatina, el reclutamiento y la unión de factores de transcripción y el procesamiento del ARNm.

La organización de los nucleosomas es clave para la regulación de la expresión genética: el espaciamiento y la organización de los nucleosomas cambia qué regiones del ADN están disponibles para que la maquinaria de transcripción se una y transcriba el ADN. Se ha demostrado que PARP1 , una poli-ADP ribosa polimerasa, afecta la estructura de la cromatina y promueve cambios en la organización de los nucleosomas a través de la modificación de las histonas .

Estructura cristalina del dominio de dedo de zinc de PARP1 unido al ADN (violeta). PDB: 4AV1

Se ha demostrado que las PARP afectan la estructura de los factores de transcripción y provocan el reclutamiento de muchos factores de transcripción para formar complejos en el ADN y provocar la transcripción. También se ha demostrado que las mono(ADP-ribosil)transferasas afectan la unión de los factores de transcripción a los promotores. Por ejemplo, se ha demostrado que la PARP14, una mono(ADP-ribosil)transferasa, afecta la unión del factor de transcripción STAT .

Se ha demostrado que otras (ADP-ribosil)transferasas modifican las proteínas que se unen al ARNm , lo que puede causar el silenciamiento de la transcripción de ese gen. [26]

Reparación del ADN

Las poli(ADP-ribosa)polimerasas (PARP) pueden funcionar en la reparación del ADN de roturas de cadena simple, así como de roturas de cadena doble. En la reparación de rotura de cadena simple ( reparación por escisión de bases ), la PARP puede facilitar la eliminación de un azúcar oxidado o la escisión de la cadena. PARP1 se une a las roturas de cadena simple y atrae hacia sí cualquier intermediario de reparación por escisión de bases cercano. Estos intermediarios incluyen XRCC1 y APLF y pueden reclutarse directamente o a través del dominio PBZ del APLF. [27] Esto conduce a la síntesis de poli(ADP-ribosa). El dominio PBZ está presente en muchas proteínas implicadas en la reparación del ADN y permite la unión de la PARP y, por lo tanto, la ADP-ribosilación que recluta factores de reparación para interactuar en el sitio de la rotura. PARP2 es un respondedor secundario al daño del ADN, pero sirve para proporcionar redundancia funcional en la reparación del ADN. [28]

La reparación del ADN se ve facilitada por el reclutamiento de enzimas reparadoras por parte de PARP1. La reparación de una rotura de una sola hebra del ADN se inicia mediante la unión de PARP1. PARP1 se une a las roturas de una sola hebra y acerca los intermediarios de reparación por escisión de bases, lo que conduce a la síntesis de poli(ADP-ribosa). XRCC1 es la proteína 1 de complementación cruzada de reparación por rayos X. XRCC1 forma complejos con la polinucleótido quinasa (PNK) que procesa los extremos del ADN. PCNA es el antígeno nuclear de la célula proliferante que sirve como una abrazadera de ADN que ayuda en la actividad de la ADN polimerasa (ADN pol). Luego se recluta FEN1 (endonucleasa de colgajo 1) para eliminar el colgajo 5' que sobresale. El último paso de la reparación del ADN implica la ADN ligasa, que une las hebras finales de ADN en un enlace fosfodiéster.

Existen muchos mecanismos para la reparación del ADN bicatenario dañado. PARP1 puede funcionar como un factor de sinapsis en la unión alternativa de extremos no homólogos. Además, se ha propuesto que PARP1 es necesaria para frenar las horquillas de replicación después del daño del ADN y promueve la recombinación homóloga en las horquillas de replicación que pueden ser disfuncionales. Es posible que PARP1 y PARP3 trabajen juntas en la reparación del ADN bicatenario y se ha demostrado que PARP3 es fundamental para la resolución de roturas bicatenarias. Hay dos hipótesis por las que PARP1 y PARP3 coinciden. La primera hipótesis establece que las dos (ADP-ribosil)transferasas funcionan para funcionar en lugar de la inactividad de la otra. Si se pierde PARP3, esto da como resultado roturas de cadena simple y, por lo tanto, el reclutamiento de PARP1. Una segunda hipótesis sugiere que las dos enzimas trabajan juntas; PARP3 cataliza la mono(ADP-ribosil)ación y la poli(ADP-ribosil)ación corta y sirve para activar PARP1. [28]

Las PARP tienen muchos objetivos proteicos en el sitio del daño del ADN. La proteína KU y la DNA-PKcs son componentes de reparación de roturas de doble cadena con sitios desconocidos de ADP-ribosilación. Las histonas son otro objetivo proteico de las PARP. Todas las histonas centrales y la histona de enlace H1 son ADP-ribosiladas después del daño del ADN. La función de estas modificaciones aún se desconoce, pero se ha propuesto que la ADP-ribosilación modula la estructura de la cromatina de orden superior en un esfuerzo por facilitar sitios más accesibles para que los factores de reparación migren al daño del ADN.

Degradación de proteínas

El sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) ocupa un lugar destacado en la degradación de proteínas. El proteasoma 26S consta de una subunidad catalítica (la partícula central 20S) y una subunidad reguladora (la cubierta 19S). [29] Las cadenas de poliubiquitina marcan las proteínas para su degradación por el proteasoma, lo que provoca la hidrólisis de las proteínas marcadas en péptidos más pequeños.

Fisiológicamente, PI31 ataca el dominio catalítico 20S del proteasoma 26S, lo que da como resultado una disminución de la actividad del proteasoma. La (ADP-ribosil)transferasa tankirasa (TNKS) provoca la ADP-ribosilación de PI31, que a su vez aumenta la actividad del proteasoma. La inhibición de las TNK muestra además la reducción del ensamblaje del proteasoma 26S. Por lo tanto, la ADP-ribosilación promueve la actividad del proteasoma 26S tanto en células de Drosophila como humanas. [30]

Regulación enzimática

La actividad de algunas enzimas está regulada por la ADP-ribosilación. Por ejemplo, la actividad de la di-nitrogenasa-reductasa de Rodospirillum rubrum se desactiva por la ADP-ribosilación de un residuo de arginina y se reactiva por la eliminación del grupo ADP-ribosilo. [31]

Importancia clínica

Cáncer

PARP1 está involucrada en la reparación por escisión de bases (BER), la reparación de roturas de cadena simple y doble y la estabilidad cromosómica. También está involucrada en la regulación transcripcional a través de su facilitación de interacciones proteína-proteína . PARP1 utiliza NAD + para realizar su función en la apoptosis. Si una PARP se vuelve hiperactiva, la célula tendrá niveles reducidos de cofactor NAD + así como niveles reducidos de ATP y por lo tanto sufrirá necrosis . Esto es importante en la carcinogénesis porque podría conducir a la selección de células deficientes en PARP1 (pero no agotadas) debido a su ventaja de supervivencia durante el crecimiento del cáncer. [32]

La susceptibilidad a la carcinogénesis en caso de deficiencia de PARP1 depende significativamente del tipo de daño al ADN que se produce. Existen muchas implicaciones de que varias PARP estén involucradas en la prevención de la carcinogénesis. Como se mencionó anteriormente, PARP1 y PARP2 están involucradas en la BER y la estabilidad cromosómica. PARP3 está involucrada en la regulación del centrosoma . La tankirasa es otra (ADP-ribosil)polimerasa que está involucrada en la regulación de la longitud de los telómeros . [5]

La inhibición de PARP1 también ha sido ampliamente estudiada en terapias contra el cáncer. El mecanismo de acción de un inhibidor de PARP1 es aumentar el daño causado por la quimioterapia en el ADN canceroso al anular la función reparadora de PARP1 en individuos con deficiencia de BRCA1/2.

PARP14 es otra enzima ribosilante de ADP que ha sido bien estudiada en relación con los objetivos de la terapia contra el cáncer; es un transductor de señales y activador de la proteína que interactúa con la transcripción STAT6 , y se ha demostrado que está asociada con la agresividad de los linfomas de células B. [32]

Toxinas bacterianas

Las exotoxinas bacterianas ADP-ribosilantes (bARE) transfieren covalentemente una porción ADP-ribosa de NAD + a proteínas diana de eucariotas infectadas, para producir nicotinamida y un ion hidrógeno libre. Las bARE se producen como precursores enzimáticos , que consisten en un dominio "A" y "B": el dominio "A" es responsable de la actividad de ADP-ribosilación; y, el dominio "B" de la translocación de la enzima a través de la membrana de la célula. Estos dominios pueden existir en concierto en tres formas: primero, como cadenas polipeptídicas individuales con dominios A y B unidos covalentemente; segundo, en complejos multiproteicos con dominios A y B unidos por interacciones no covalentes; y, tercero, en complejos multiproteicos con dominios A y B que no interactúan directamente, antes del procesamiento. [6]

Estructura cristalina de la toxina de la difteria. PDB: 1MDT

Tras la activación, los bAREs ADP-ribosilan cualquier número de proteínas eucariotas; dicho mecanismo es crucial para la instigación de los estados patológicos asociados con la ADP-ribosilación. Las proteínas de unión a GTP , en particular, están bien establecidas en la fisiopatología de los bAREs. Por ejemplo, el cólera y la enterotoxina termolábil se dirigen a la subunidad α de Gs de las proteínas heterotriméricas de unión a GTP . Como la subunidad α está ADP-ribosilada, está permanentemente en un estado "activo", unido a GTP; la activación posterior del AMP cíclico intracelular estimula la liberación de líquido e iones de las células epiteliales intestinales. Además, C. Botulinum C3 ADP-ribosila las proteínas de unión a GTP Rho y Ras , y la toxina Pertussis ADP-ribosila Gi , Go y Gt. La toxina de la difteria ADP-ribosila el factor de elongación ribosómica EF-2 , lo que atenúa la síntesis de proteínas. [6]

Hay una variedad de bacterias que emplean bAREs en la infección: toxina CARDS de Mycoplasma pneumoniae , toxina del cólera de Vibrio cholerae ; enterotoxina termolábil de E. coli ; exotoxina A de Pseudomonas aeruginosa ; toxina pertussis de B. pertussis ; toxina C3 de C. botulinum ; y toxina diftérica de Corynebacterium diphtheriae . [33]

Véase también

Referencias

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