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Toxina de la tos ferina

La toxina pertussis ( PT ) es una exotoxina de tipo AB 5 basada en proteínas producida por la bacteria Bordetella pertussis [2] , que causa la tos ferina . La PT está involucrada en la colonización del tracto respiratorio y el establecimiento de la infección. [3] Las investigaciones sugieren que la PT puede tener un papel terapéutico en el tratamiento de una serie de enfermedades humanas comunes, entre ellas la hipertensión, [4] la infección viral [5] y la autoinmunidad. [6] [7] [8]

Historia

La tos ferina desempeña claramente un papel central en la patogenia de la tos ferina , aunque esto se descubrió recién a principios de los años 1980. La aparición de la tos ferina es bastante reciente, en comparación con otras enfermedades infecciosas epidémicas. La primera mención de la tos ferina, o tos convulsa, es de un brote en París en 1414. Esto fue publicado en The Mirror of Health de Moulton, en 1640. Otra epidemia de tos ferina tuvo lugar en París en 1578 y fue descrita por un observador contemporáneo, Guillaume de Baillou . La tos ferina era bien conocida en toda Europa a mediados del siglo XVIII. Jules Bordet y Octave Gengou describieron en 1900 el hallazgo de un nuevo "bacilo ovoide" en el esputo de un bebé de 6 meses con tos ferina. También fueron los primeros en cultivar Bordetella pertussis en el Instituto Pasteur de Bruselas en 1906. [9]

Una diferencia entre las distintas especies de Bordetella es que B. pertussis produce PT y las otras especies no. Bordetella parapertussis muestra la mayor similitud con B. pertussis y, por lo tanto, se utilizó para la investigación que determinaba el papel de la PT en la causa de los síntomas típicos de la tos ferina. Los estudios en ratas mostraron que el desarrollo de tos paroxística, una característica de la tos ferina, ocurrió en ratas infectadas con B. pertussis . Las ratas infectadas con B. parapertussis o un mutante deficiente en PT de B. pertussis no mostraron este síntoma; ninguna de estas dos cepas produjo PT. [10]

Estructura

Un gran grupo de exotoxinas bacterianas se denominan "toxinas A/B", en esencia porque están formadas por dos subunidades. [11] La subunidad "A" posee actividad enzimática y se transfiere a la célula huésped después de un cambio conformacional en la subunidad "B" de transporte unida a la membrana. [11] La toxina pertussis es una exotoxina con seis subunidades (denominadas S1 a S5 ; cada complejo contiene dos copias de S4 ). [12] [13] Las subunidades están dispuestas en la estructura AB : el componente A es enzimáticamente activo y se forma a partir de la subunidad S1, mientras que el componente B es la porción de unión al receptor y está formado por las subunidades S2–S5. [13] Las subunidades están codificadas por genes ptx codificados en un gran operón PT que también incluye genes adicionales que codifican proteínas Ptl. Juntas, estas proteínas forman el complejo de secreción PT. [14]

Mecanismo de patogénesis

La PT se libera de B. pertussis en una forma inactiva. Después de la unión de la PT a un receptor de membrana celular , es absorbida por un endosoma , tras lo cual sufre un transporte retrógrado a la red trans-Golgi y al retículo endoplasmático . [15] En algún momento durante este transporte, la subunidad A (o protómero) se activa, tal vez a través de la acción del glutatión y el ATP . [12] [16] La PT cataliza la ADP-ribosilación de las subunidades α i de la proteína G heterotrimérica . Esto evita que las proteínas G interactúen con los receptores acoplados a la proteína G en la membrana celular , interfiriendo así con la comunicación intracelular. [17] Las subunidades Gi permanecen bloqueadas en su estado inactivo unido al GDP, por lo que no pueden inhibir la actividad de la adenilato ciclasa, lo que conduce a un aumento de las concentraciones celulares de AMPc.

El aumento del AMPc intracelular afecta la señalización biológica normal. La toxina provoca varios efectos sistémicos, entre los que se encuentra un aumento de la liberación de insulina , lo que provoca hipoglucemia . Se desconoce si los efectos de la toxina pertussis son responsables de la tos paroxística. [18]

Como resultado de este mecanismo único, la PT también se ha utilizado ampliamente como herramienta bioquímica para ADP-ribosilar proteínas que se unen a GTP en el estudio de la transducción de señales. [1] También se ha convertido en un componente esencial de nuevas vacunas acelulares. [1]

Efectos sobre el sistema inmunológico

Se ha demostrado que la PT afecta la respuesta inmunitaria innata. Inhibe el reclutamiento temprano de neutrófilos y macrófagos e interfiere con la producción temprana de quimiocinas y la quimiotaxis de los neutrófilos . [19] Las quimiocinas son moléculas de señalización producidas por células infectadas y atraen a los neutrófilos y macrófagos. Se cree que la quimiotaxis de los neutrófilos se altera al inhibir los receptores de quimiocinas acoplados a la proteína G mediante la ADP-ribosilación de las proteínas G i . [20]

Debido a la alteración de las vías de señalización, la síntesis de quimiocinas se verá afectada. Esto impedirá que la célula infectada las produzca y, por lo tanto, inhibirá el reclutamiento de neutrófilos. En circunstancias normales, los macrófagos alveolares y otras células pulmonares producen una variedad de quimiocinas. Se ha descubierto que la PT inhibe la transcripción temprana de la quimiocina derivada de los queratinocitos, la proteína inflamatoria de los macrófagos 2 y la quimiocina CXC inducida por LPS . [20] Finalmente, la PT causa linfocitosis , una de las manifestaciones sistémicas de la tos ferina. [21]

La PT, un determinante decisivo de virulencia de B. pertussis , es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica aumentando su permeabilidad. [22] Como resultado, la PT puede causar complicaciones neurológicas graves; sin embargo, recientemente se ha descubierto que el uso medicinal de la toxina de Pertussis puede promover el desarrollo de células T reguladoras y prevenir enfermedades autoinmunes del sistema nervioso central, como la esclerosis múltiple. [23]

Metabolismo

Se sabe que la PT se disocia en dos partes en el retículo endoplasmático (RE): la subunidad A enzimáticamente activa (S1) y la subunidad B que se une a las células. Las dos subunidades se separan mediante escisión proteólica. La subunidad B sufrirá una degradación dependiente de la ubiquitina por parte del proteasoma 26S . Sin embargo, la subunidad A carece de residuos de lisina , que son esenciales para la degradación dependiente de la ubiquitina . Por lo tanto, la subunidad A de la PT no se metabolizará como la mayoría de las otras proteínas. [24]

La PT es termoestable y resistente a las proteasas, pero una vez que se separan A y B, estas propiedades cambian. La subunidad B permanecerá termoestable a temperaturas de hasta 60 °C, pero es susceptible a la degradación proteica. La subunidad A de la PT, por otro lado, es menos susceptible a la degradación dependiente de la ubiquitina, pero es inestable a una temperatura de 37 °C. Esto facilita el desdoblamiento de la proteína en el RE y engaña a la célula para que transporte la subunidad A al citosol, donde las proteínas normalmente desdobladas serán marcadas para la degradación. Por lo tanto, la conformación desdoblada estimulará la translocación mediada por ERAD de la PT A al citosol. Una vez en el citosol, puede unirse al NAD y formar nuevamente una proteína plegada estable. Ser térmicamente inestable es también el talón de Aquiles de la subunidad A de la PT. Como siempre, existe un equilibrio entre los estados plegado y desdoblado. Cuando la proteína está desplegada, es susceptible a la degradación por el proteasoma 20S, que sólo puede degradar proteínas desplegadas. [24]

PT y vacunas

Desde la introducción de las vacunas contra la tos ferina en las décadas de 1940 y 1950, se han descrito diferentes cambios genéticos en torno a la toxina de la tos ferina.

Surgimiento dePtxP3

ptxP es el gen promotor de la toxina de la tos ferina. Existe una bien documentada aparición y propagación global de cepas ptxP3 que evolucionaron a partir de las cepas ptxP1 nativas y las reemplazaron, [25] asociadas con un aumento de la producción de la toxina y, por lo tanto, una mayor virulencia. [26] Dicha propagación se ha documentado en varios países y, a veces, pero no siempre, vinculada al resurgimiento de la tos ferina a fines del siglo XX. Los países con una propagación documentada de ptxP3 incluyen Australia, [26] [27] Dinamarca, [28] Finlandia, [29] Irán, [30] Italia, [31] Japón, [32] los Países Bajos, [33] y Suecia. [34]

Véase también

Referencias

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