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Enzima convertidora de angiotensina 2

La enzima convertidora de angiotensina 2 ( ACE2 ) [5] es una enzima que se puede encontrar unida a la membrana de las células (mACE2) en los intestinos , los riñones , los testículos , la vesícula biliar y el corazón o en forma soluble (sACE2). [6] [7] [8] Tanto la ECA2 unida a la membrana como la soluble son partes integrales del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) que existe para mantener la presión arterial del cuerpo bajo control. mACE2 es escindido por la enzima ADAM17 en un proceso regulado por la presentación del sustrato . La escisión de ADAM17 libera el dominio extracelular creando ACE2 soluble (sACE2). [9] La actividad de la enzima ACE2 se opone al brazo clásico del SRAA al reducir la presión arterial al catalizar la hidrólisis de la angiotensina II (un péptido vasoconstrictor que eleva la presión arterial) en angiotensina (1–7) (un vasodilatador ). [8] [10] [11] La angiotensina (1-7) a su vez se une a los receptores MasR creando vasodilatación localizada y, por lo tanto, disminuyendo la presión arterial. [12] Esta disminución de la presión arterial hace que todo el proceso sea un objetivo farmacológico prometedor para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares . [13] [14]

mACE2 también sirve como punto de entrada a las células para algunos coronavirus , incluidos HCoV-NL63 , SARS-CoV y SARS-CoV-2 . [5] Se sabe que la propia proteína de pico del SARS-CoV-2 daña el endotelio mediante la regulación negativa de ACE2. [15] La versión humana de la enzima puede denominarse hACE2. [dieciséis]

Estructura

La enzima convertidora de angiotensina 2 unida a membrana (mACE2) es una metaloenzima que contiene zinc ubicada en la superficie de los enterocitos intestinales , las células tubulares renales y otras células. [6] [17] La ​​proteína mACE2 contiene un dominio M2 de peptidasa N-terminal y un dominio transportador de aminoácidos renal de colectrina C-terminal . [17]

mACE2 es una proteína de membrana tipo I de paso único , con su dominio enzimáticamente activo expuesto en la superficie de las células de los intestinos y otros tejidos. [6] [7] El dominio extracelular de mACE2 puede ser escindido del dominio transmembrana mediante otra enzima conocida como ADAM17 , un miembro de la familia de enzimas sheddase , durante la fase protectora del RAAS , el sistema renina-angiotensión-aldosterona, que regula nuestra la presión arterial del cuerpo. La proteína escindida resultante se conoce como ACE2 soluble o sACE2. Se libera en el torrente sanguíneo, donde una de las funciones de sACE2 es convertir el exceso de angiotensina II en angiotensina 1-7, que se une a los receptores MasR creando vasodilatación localizada y, por lo tanto, disminuyendo la presión arterial. El exceso de sACE2 puede finalmente excretarse en la orina. [18] [19]

Ubicación dentro del cuerpo humano.

mACE2 está adherido a la membrana celular principalmente de enterocitos del intestino delgado y duodeno , células tubulares proximales de los riñones , células glandulares de la vesícula biliar , así como células de Sertoli y células de Leydig de los testículos . [6] Recientemente, el equipo de Human Protein Atlas evaluó minuciosamente el perfil de expresión de mACE2 en el cuerpo humano utilizando un enfoque multiómico a gran escala que combina varios métodos diferentes para el análisis de la expresión génica, incluido un análisis inmunohistoquímico estricto que utiliza dos anticuerpos independientes. [6] [20] Además de los problemas mencionados anteriormente, la expresión de mACE2 también se observó en células endoteliales y pericitos de vasos sanguíneos dentro de ciertos tejidos, cardiomiocitos en el tejido cardíaco y un subconjunto más pequeño de células dentro de la glándula tiroides , epidídimo , vesícula seminal , páncreas , hígado y placenta . A pesar de que el sistema respiratorio es la vía principal de infección por SARS-CoV-2 , se observa una expresión muy limitada, tanto a nivel de proteínas como de ARNm. La expresión dentro del sistema respiratorio se limita principalmente a los epitelios bronquiales y nasales superiores , especialmente en las células ciliadas . [21]

Función

Como parte de la fase protectora del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), la importante función de la ECA2 soluble (sACE2) es actuar como contrapeso a la enzima convertidora de angiotensina (ECA). La ECA escinde la hormona angiotensina I en la angiotensina II vasoconstrictora , lo que provoca una cascada de reacciones hormonales que forma parte de la fase dañina del RAAS del cuerpo, que en última instancia conduce a un aumento de la presión arterial del cuerpo. ACE2 tiene un efecto opuesto a la ECA, degradando la angiotensina II en angiotensina (1-7) , reduciendo así la presión arterial. [22] [23]

sACE2, como parte de la fase protectora del RAAS, escinde el aminoácido carboxilo terminal fenilalanina de la angiotensina II (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) y lo hidroliza en la angiotensina vasodilatadora (1-7) ( H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-OH), que se une a los receptores Mas y, en última instancia, conduce a una disminución de la presión arterial. [24] [17] sACE2 también puede escindir numerosos péptidos, incluidos [des-Arg9] -bradicinina , apelina , neurotensina , dinorfina A y grelina . [17]

mACE2 también regula el tráfico de membrana del transportador de aminoácidos neutro SLC6A19 y se ha implicado en la enfermedad de Hartnup . [25] [26] [27]

La investigación en ratones ha demostrado que la ACE2 (ya sea la versión unida a la membrana o la soluble no es concluyente) está involucrada en la regulación del nivel de glucosa en sangre, pero su mecanismo aún no se ha confirmado. [28] [29]

Punto de entrada del coronavirus

Como proteína transmembrana, mACE2 sirve como el principal punto de entrada a las células para algunos coronavirus , incluido HCoV-NL63 , [5] SARS-CoV (el virus que causa el SARS ), [30] [31] [32] y SARS-CoV. -2 [33] (el virus que causa el COVID-19 ). [34] [35] [36] [37] [38] Más específicamente, la unión de la proteína Spike S1 del SARS-CoV y el SARS-CoV-2 al dominio enzimático de mACE2 en la superficie de las células produce endocitosis y translocación tanto del virus como de la enzima hacia endosomas ubicados dentro de las células. [39] [40] En cultivo, el bloqueo de la endocitosis atrapa el virus en la superficie. [41]

El dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína de pico, ubicado en la superficie del virus, se adhiere específicamente a los receptores de las células humanas. [38] ACE2 es esencial ya que es un receptor de la superficie celular que permite que el virus entre e infecte las células. El RBD del SARS-CoV-2 de la proteína de pico se vincula con ACE2, lo que permite la entrada y reproducción viral dentro de las células. [38] Además, la unión de los residuos SP-A y SP-D a ACE2 podría disminuir potencialmente la fuerza de la interacción entre la proteína de pico y ACE2. [38]

La unión del virus SARS-CoV-2 a través de los receptores mACE2 presentes en el tejido cardíaco puede ser responsable de una lesión viral directa que provoque miocarditis. En un estudio realizado durante el brote de SARS, se determinó el ARN del virus del SARS en la autopsia de muestras de corazón en el 35% de los pacientes que murieron a causa del SARS. [42] También se observó que un corazón ya enfermo tiene una mayor expresión de receptores mACE2 en comparación con individuos sanos. [43] Este proceso de entrada también requiere el cebado de la proteína S por la serina proteasa del huésped TMPRSS2 , cuya inhibición está bajo investigación actual como posible tratamiento terapéutico. [44] [21] También se ha demostrado que la interrupción de la glicosilación de la proteína S perjudica significativamente la entrada viral, lo que indica la importancia de las interacciones glucano-proteína en el proceso. [45]

Esto ha llevado a algunos a plantear la hipótesis de que disminuir los niveles de mACE2 en las células podría ayudar a combatir la infección. Además, según estudios realizados en ratones , la interacción de la proteína de pico del coronavirus con mACE2 induce una caída en los niveles de mACE2 en las células a través de la internalización y degradación de la proteína y, por tanto, puede contribuir al daño pulmonar. [46] [47]

Por otro lado, se ha demostrado que sACE2 tiene un efecto protector contra la lesión pulmonar inducida por virus al aumentar la producción del vasodilatador angiotensina 1–7 . [46] Además, algunos investigadores han planteado la hipótesis de que sACE2 (que se crea durante la fase protectora del SRAA) no solo participa en la unión a la angiotensina II para crear angiotensina I-7, que reduce la presión arterial mediante vasodilatación, sino que también libre y soluble. ACE2 también puede unirse a las proteínas de pico de coronavirus , lo que hace que esos picos de coronavirus no estén disponibles para unirse a los sitios mACE-2. [37] Pero incluso con sólo pequeñas cantidades de mACE2, el virus SARS-CoV-2 puede ingresar a las células si TMPRSS2 está presente. [48]

Se ha demostrado en estudios con roedores que tanto los inhibidores de la ECA como los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) que se utilizan para tratar la presión arterial alta regulan positivamente la expresión de mACE2, lo que posiblemente afecte la gravedad de las infecciones por coronavirus. [49] [50]

Sin embargo, una revisión sistemática y un metanálisis publicado el 11 de julio de 2012 encontraron que "el uso de inhibidores de la ECA se asoció con una reducción significativa del 34 % en el riesgo de neumonía en comparación con los controles". Además, "el riesgo de neumonía también se redujo en pacientes tratados con inhibidores de la ECA que tenían un mayor riesgo de neumonía, en particular aquellos con accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca. El uso de inhibidores de la ECA también se asoció con una reducción de la mortalidad relacionada con la neumonía, aunque el Los resultados fueron menos sólidos que los del riesgo general de neumonía". [51] Un estudio de abril de 2020 de pacientes hospitalizados en la provincia de Hubei en China encontró una tasa de mortalidad del 3,7% para los pacientes con hipertensión que tomaban inhibidores de la ECA o BRA. La tasa de mortalidad se comparó con el 9,8% de los pacientes hospitalizados con hipertensión que no tomaban dichos medicamentos, lo que sugiere que los inhibidores de la ECA y los BRA no son dañinos y pueden ayudar contra el coronavirus. [52]

A pesar de la falta de evidencia concluyente, algunos han abogado a favor o en contra del cese del tratamiento con inhibidores de la ECA o ARA II en pacientes con hipertensión con COVID-19. [53] Sin embargo, varias sociedades profesionales y organismos reguladores han recomendado continuar con el tratamiento estándar con inhibidores de la ECA y ARA II. [54] [55] [56]

Los niveles plasmáticos de ACE2 predicen el resultado de la COVID-19 en pacientes hospitalizados, y los niveles plasmáticos más altos se correlacionan con peores resultados de la enfermedad. Los pacientes con presión arterial alta o enfermedades cardíacas muestran niveles plasmáticos elevados de ACE2. [57]

Dado su papel como receptor de entrada del SARS-CoV-2, se ha planteado repetidamente la hipótesis de que la variación poblacional en ACE2 puede contribuir a la susceptibilidad genética de un individuo al COVID-19. [58] [59] Varios estudios han informado que las variantes sin sentido de ACE2 pueden alterar su afinidad de unión por la proteína de pico, [60] [61] [62] y, en consecuencia, su susceptibilidad a la entrada del pseudovirus SARS-CoV-2, [63] y Existe evidencia sólida de individuos que portan variantes raras en ACE2 que podrían conferir resistencia total a la infección por SARS-CoV-2. [62] El nivel de expresión de ACE2 en la superficie celular es otro factor crítico que afecta la susceptibilidad viral y probablemente desempeña un papel en el tropismo tisular del virus [63] y muchas variantes de ACE2 presuntamente asociadas a COVID-19 afectan la expresión. [59] De hecho, el tropismo viral del SARS-CoV-2 depende de la distribución y expresión del tejido ACE2. [64] Por ejemplo, las variantes genéticas ubicadas en el cromosoma X (rs190509934:C) se han relacionado con niveles de expresión más bajos de la enzima ACE2. Esto conduciría a un mayor número de entradas e infecciones realizadas por el virus SARS-CoV-2. Además, esas variantes han mostrado una reducción del 37% en la expresión de la proteína y una protección notable contra resultados graves (insuficiencia respiratoria y muerte). [sesenta y cinco]

ACE2 humana recombinante

Se supone que la ACE2 humana recombinante (rhACE2) es una nueva terapia para la lesión pulmonar aguda y parece mejorar el flujo sanguíneo pulmonar y la saturación de oxígeno en lechones con síndrome de dificultad respiratoria aguda inducido por lipopolisacáridos . [66] La vida media de rhACE2 en seres humanos es de aproximadamente 10 horas y el inicio de acción es de 30 minutos, además del curso del efecto (duración) de 24 horas. [66] Varios hallazgos sugieren que rhACE2 puede ser un fármaco prometedor para aquellos con intolerancia a los inhibidores clásicos del sistema renina-angiotensina (inhibidores RAS) o en enfermedades en las que la angiotensina II circulante está elevada. [66]

Un estudio in vitro centrado en las primeras etapas de la infección encontró que la ACE2 soluble recombinante humana de grado clínico (hrsACE2) redujo la recuperación del SARS-CoV-2 de las células vero en un factor de 1000 a 5000. El ratón equivalente rsACE2 no tuvo tal efecto. Este estudio sugiere que rhsACE2 no sólo restablece el equilibrio del sistema renina-angiotensina como en los estudios anteriores sobre el SDRA, sino que también ralentiza directamente la infección por este virus, posiblemente como señuelo. [67] Se han diseñado mutantes ACE2 con una afinidad aún mayor por el pico del SARS-CoV-2 y se ha demostrado que neutralizan eficazmente el virus in vitro . [68] Más tarde se demostró que un triple mutante ACE2 que mostraba unión nanomolar a Spike (sACE2.v2.4), [68] bloqueaba la entrada de células de pseudovirus en líneas celulares de pulmón humano y previene el SDRA inducido por SARS-CoV-2 en un ACE2 humanizado. modelo de ratón. [69]

La rhACE2 infundida se ha evaluado en ensayos clínicos para el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). [70] rhACE2 se encuentra en un ensayo de fase II para COVID-19 grave. [71]

Ver también

Referencias

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