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Enzima convertidora de angiotensina 2

La enzima convertidora de angiotensina 2 ( ACE2 ) [5] es una enzima que se puede encontrar unida a la membrana de las células (mACE2) en los intestinos , riñones , testículos , vesícula biliar y corazón o en forma soluble (sACE2). [6] [7] [8] Tanto la ACE2 unida a la membrana como la soluble son partes integrales del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) que existe para mantener bajo control la presión arterial del cuerpo. La mACE2 es escindida por la enzima ADAM17 en un proceso regulado por la presentación del sustrato . La escisión de ADAM17 libera el dominio extracelular creando ACE2 soluble (sACE2). [9] La actividad de la enzima ACE2 se opone al brazo clásico del RAAS al reducir la presión arterial al catalizar la hidrólisis de la angiotensina II (un péptido vasoconstrictor que aumenta la presión arterial) en angiotensina (1–7) (un vasodilatador ). [8] [10] [11] La angiotensina (1-7) a su vez se une a los receptores MasR creando una vasodilatación localizada y, por lo tanto, disminuyendo la presión arterial. [12] Esta disminución de la presión arterial hace que todo el proceso sea un objetivo farmacológico prometedor para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares . [13] [14]

La mACE2 también sirve como punto de entrada a las células para algunos coronavirus , incluidos HCoV-NL63 , SARS-CoV y SARS-CoV-2 . [5] Se sabe que la proteína de pico del SARS-CoV-2 daña el endotelio a través de la regulación negativa de la ACE2. [15] La versión humana de la enzima puede denominarse hACE2. [16]

Estructura

La enzima convertidora de angiotensina unida a la membrana 2 (mACE2) es una metaloenzima que contiene zinc ubicada en la superficie de los enterocitos intestinales , las células tubulares renales y otras células. [6] [17] La ​​proteína mACE2 contiene un dominio de peptidasa M2 N-terminal y un dominio transportador de aminoácidos renales de colectrina C-terminal . [17]

La mACE2 es una proteína de membrana de tipo I de un solo paso , con su dominio enzimáticamente activo expuesto en la superficie de las células en los intestinos y otros tejidos. [6] [7] El dominio extracelular de la mACE2 puede escindirse del dominio transmembrana por otra enzima conocida como ADAM17 , un miembro de la familia de enzimas sheddasas , durante la fase protectora del RAAS , el sistema renina-angiotensina-aldosterona, que regula la presión arterial de nuestro cuerpo. La proteína escindida resultante se conoce como ACE2 soluble o sACE2. Se libera en el torrente sanguíneo, donde una de las funciones de sACE2 es convertir el exceso de angiotensina II en angiotensina 1-7 que se une a los receptores MasR creando vasodilatación localizada y, por lo tanto, disminuyendo la presión arterial. El exceso de sACE2 puede finalmente excretarse en la orina. [18] [19]

Ubicación dentro del cuerpo humano

mACE2 se une a la membrana celular principalmente de enterocitos del intestino delgado y duodeno , células tubulares proximales de los riñones , células glandulares de la vesícula biliar , así como células de Sertoli y células de Leydig del testículo . [6] El perfil de expresión de mACE2 en el cuerpo humano fue evaluado recientemente a fondo por el equipo Human Protein Atlas utilizando un enfoque multiómico a gran escala que combina varios métodos diferentes para el análisis de la expresión genética, incluido un análisis inmunohistoquímico estricto utilizando dos anticuerpos independientes. [6] [20] Además de los problemas mencionados anteriormente, también se observó la expresión de mACE2 en células endoteliales y pericitos de vasos sanguíneos dentro de ciertos tejidos, cardiomiocitos en tejido cardíaco y un subconjunto más pequeño de células dentro de la glándula tiroides , epidídimo , vesícula seminal , páncreas , hígado y placenta . A pesar de que el sistema respiratorio es la vía principal de infección por SARS-CoV-2 , se observa una expresión muy limitada, tanto a nivel de proteína como de ARNm. La expresión dentro del sistema respiratorio está restringida principalmente a los epitelios bronquiales superiores y nasales , especialmente en las células ciliadas . [21]

Función

Como parte de la fase protectora del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), la función importante de la ECA2 soluble (sSRAA2) es actuar como contrapeso a la enzima convertidora de angiotensina (ECA). La ECA escinde la hormona angiotensina I en la angiotensina II, que tiene efecto vasoconstrictor , lo que provoca una cascada de reacciones hormonales que forman parte de la fase nociva del SRAA en el organismo y que, en última instancia, conduce a un aumento de la presión arterial del organismo. La ECA2 tiene un efecto opuesto al de la ECA, ya que degrada la angiotensina II en angiotensina (1-7) , lo que reduce la presión arterial. [22] [23]

sACE2, como parte de la fase protectora del RAAS, escinde el aminoácido carboxilo-terminal fenilalanina de la angiotensina II (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) y lo hidroliza en el vasodilatador angiotensina (1-7) (H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-OH), que se une a los receptores Mas y, en última instancia, conduce a una disminución de la presión arterial. [24] [17] sACE2 también puede escindir numerosos péptidos, incluidos [des-Arg9] -bradicinina , apelina , neurotensina , dinorfina A y grelina . [17]

mACE2 también regula el tráfico de membrana del transportador de aminoácidos neutros SLC6A19 y se ha implicado en la enfermedad de Hartnup . [25] [26] [27]

Las investigaciones en ratones han demostrado que la ECA2 (no se sabe si es la versión unida a la membrana o soluble) está involucrada en la regulación del nivel de glucosa en sangre, pero su mecanismo aún está por confirmar. [28] [29]

Punto de entrada del coronavirus

Como proteína transmembrana, mACE2 sirve como el principal punto de entrada a las células para algunos coronavirus , incluidos HCoV-NL63 , [5] SARS-CoV (el virus que causa el SARS ), [30] [31] [32] y SARS-CoV-2 [33] (el virus que causa COVID-19 ). [34] [35] [36] [37] [38] Más específicamente, la unión de la proteína S1 de pico de SARS-CoV y SARS-CoV-2 al dominio enzimático de mACE2 en la superficie de las células da como resultado la endocitosis y la translocación tanto del virus como de la enzima en los endosomas ubicados dentro de las células. [39] [40] En cultivo, el bloqueo de la endocitosis atrapa el virus en la superficie. [41]

El dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína Spike, ubicado en la superficie del virus, se adhiere específicamente a los receptores de las células humanas. [38] El ACE2 es esencial, ya que es un receptor de la superficie celular que permite que el virus ingrese a las células y las infecte. El RBD de la proteína Spike del SARS-CoV-2 se une al ACE2, lo que permite la entrada y reproducción del virus dentro de las células. [38] Además, la unión de los residuos SP-A y SP-D al ACE2 podría disminuir potencialmente la fuerza de la interacción entre la proteína Spike y el ACE2. [38]

La unión del virus SARS-CoV-2 a través de los receptores mACE2 presentes en el tejido cardíaco puede ser responsable de la lesión viral directa que conduce a la miocarditis. En un estudio realizado durante el brote de SARS, se determinó el ARN del virus del SARS en la autopsia de muestras de corazón en el 35% de los pacientes que murieron debido al SARS. [42] También se observó que un corazón ya enfermo tiene una mayor expresión de los receptores mACE2 en contraste con los individuos sanos. [43] Este proceso de entrada también requiere la preparación de la proteína S por la serina proteasa del huésped TMPRSS2 , cuya inhibición se está investigando actualmente como una posible terapia. [44] [21] También se ha demostrado que la interrupción de la glicosilación de la proteína S altera significativamente la entrada viral, lo que indica la importancia de las interacciones glicano-proteína en el proceso. [45]

Esto ha llevado a algunos a plantear la hipótesis de que la disminución de los niveles de mACE2 en las células podría ayudar a combatir la infección. Además, según estudios realizados en ratones , la interacción de la proteína de la espícula del coronavirus con mACE2 induce una caída de los niveles de mACE2 en las células a través de la internalización y degradación de la proteína y, por lo tanto, puede contribuir al daño pulmonar. [46] [47]

Por otra parte, se ha demostrado que sACE2 tiene un efecto protector contra la lesión pulmonar inducida por virus al aumentar la producción del vasodilatador angiotensina 1-7 . [46] Además, algunos investigadores han planteado la hipótesis de que sACE2 (que se crea durante la fase protectora de RAAS) no solo está involucrado en la unión a la angiotensina II para crear angiotensina I-7, que reduce la presión arterial por vasodilatación, sino que ACE2 libre y soluble también puede unirse a las proteínas de pico de coronavirus , lo que hace que esos picos de coronavirus no estén disponibles para unirse a los sitios mACE-2. [37] Pero incluso con solo pequeñas cantidades de mACE2, el virus SARS-CoV-2 puede ingresar a las células si TMPRSS2 está presente. [48]

Se ha demostrado en estudios con roedores que tanto los inhibidores de la ECA como los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) que se utilizan para tratar la presión arterial alta regulan positivamente la expresión de mACE2, lo que posiblemente afecte la gravedad de las infecciones por coronavirus. [49] [50]

Sin embargo, una revisión sistemática y un metanálisis publicados el 11 de julio de 2012 encontraron que "el uso de inhibidores de la ECA se asoció con una reducción significativa del 34% en el riesgo de neumonía en comparación con los controles". Además, "el riesgo de neumonía también se redujo en pacientes tratados con inhibidores de la ECA que tenían un mayor riesgo de neumonía, en particular aquellos con accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca. El uso de inhibidores de la ECA también se asoció con una reducción en la mortalidad relacionada con la neumonía, aunque los resultados fueron menos sólidos que para el riesgo general de neumonía". [51] Un estudio de abril de 2020 de pacientes hospitalizados en la provincia de Hubei en China encontró una tasa de mortalidad del 3,7% para los pacientes con hipertensión que tomaban inhibidores de la ECA o ARA II. La tasa de mortalidad se comparó con el 9,8% de los pacientes hospitalizados con hipertensión que no tomaban dichos medicamentos, lo que sugiere que los inhibidores de la ECA y los ARA II no son dañinos y pueden ayudar contra el coronavirus. [52]

A pesar de la falta de evidencia concluyente, algunos han abogado a favor o en contra de la interrupción del tratamiento con inhibidores de la ECA o ARA II en pacientes con COVID-19 e hipertensión. [53] Sin embargo, múltiples sociedades profesionales y organismos reguladores han recomendado continuar con la terapia estándar con inhibidores de la ECA y ARA II. [54] [55] [56]

Los niveles plasmáticos de ACE2 predicen el desenlace de la COVID-19 en pacientes hospitalizados, y los niveles plasmáticos más elevados se correlacionan con peores resultados de la enfermedad. Los pacientes con hipertensión arterial o enfermedad cardíaca muestran niveles plasmáticos elevados de ACE2. [57]

Dada su función como receptor de entrada del SARS-CoV-2, se ha planteado repetidamente la hipótesis de que la variación poblacional en ACE2 puede contribuir a la susceptibilidad genética de un individuo a la COVID-19. [58] [59] Varios estudios han informado de que las variantes sin sentido de ACE2 pueden alterar su afinidad de unión a la proteína de pico, [60] [61] [62] y, en consecuencia, su susceptibilidad a la entrada del pseudovirus SARS-CoV-2, [63] y hay pruebas sólidas de individuos que portan variantes raras en ACE2 que podrían conferir resistencia total a la infección por SARS-CoV-2. [62] El nivel de expresión de ACE2 en la superficie celular es otro factor crítico que afecta a la susceptibilidad viral y probablemente desempeña un papel en el tropismo tisular del virus [63] y muchas variantes sospechosas de ACE2 asociadas a la COVID-19 afectan a la expresión. [59] De hecho, el tropismo viral del SARS-CoV-2 depende de la distribución y expresión tisular de ACE2. [64] Por ejemplo, las variantes genéticas ubicadas en el cromosoma X (rs190509934:C) se han relacionado con niveles más bajos de expresión de la enzima ACE2. Esto conduciría a un mayor número de entradas e infecciones realizadas por el virus SARS-CoV-2. Además, esas variantes han demostrado una reducción del 37% en la expresión de la proteína y una notable protección contra desenlaces graves (insuficiencia respiratoria y muerte). [65]

ACE2 humana recombinante

Se supone que la ACE2 humana recombinante (rhACE2) es una nueva terapia para la lesión pulmonar aguda , y pareció mejorar el flujo sanguíneo pulmonar y la saturación de oxígeno en lechones con un síndrome de dificultad respiratoria aguda inducido por lipopolisacáridos . [66] La vida media de rhACE2 en seres humanos es de aproximadamente 10 horas, y el inicio de la acción es de 30 minutos además del curso del efecto (duración) de 24 horas. [66] Varios hallazgos sugieren que rhACE2 puede ser un fármaco prometedor para aquellos con intolerancia a los inhibidores clásicos del sistema renina-angiotensina (inhibidores del RAS) o en enfermedades donde la angiotensina II circulante está elevada. [66]

Un estudio in vitro centrado en las primeras etapas de la infección descubrió que la ACE2 soluble recombinante humana de grado clínico (hrsACE2) reducía la recuperación del SARS-CoV-2 de las células vero en un factor de 1000 a 5000. La rsACE2 de ratón equivalente no tuvo ese efecto. Este estudio sugiere que la rhsACE2 no solo restablece el equilibrio del sistema renina-angiotensina como en los estudios anteriores sobre el SDRA, sino que también ralentiza directamente la infección por este virus, posiblemente como señuelo. [67] Se han diseñado mutantes de la ACE2 con una afinidad aún mayor por la proteína Spike del SARS-CoV-2 y se ha demostrado que neutralizan eficazmente el virus in vitro . [68] Más tarde se demostró que un mutante triple de la ACE2 que mostró una unión nanomolar a la proteína Spike (sACE2.v2.4), [68] bloqueaba la entrada de células pseudovirales en líneas celulares de pulmón humano y prevenía el SDRA inducido por el SARS-CoV-2 en un modelo de ratón humanizado con la ACE2. [69]

La infusión de rhACE2 se ha evaluado en ensayos clínicos para el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). [70] La rhACE2 se encuentra en un ensayo de fase II para la COVID-19 grave. [71]

Véase también

Referencias

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