Los antagonistas de 5-HT 3 , conocidos informalmente como " setrones ", son una clase de fármacos que actúan como antagonistas del receptor 5-HT 3 , un subtipo de receptor de serotonina que se encuentra en las terminales del nervio vago y en ciertas áreas del cerebro. Con las notables excepciones del alosetrón y el cilansetrón , que se utilizan en el tratamiento del síndrome del intestino irritable , todos los antagonistas 5-HT 3 son antieméticos y se utilizan en la prevención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos. Son particularmente eficaces para controlar las náuseas y los vómitos producidos por la quimioterapia contra el cáncer y se consideran el estándar de oro para este propósito. [1]
Los antagonistas de 5-HT 3 pueden identificarse con el sufijo -setron , [2] y están clasificados bajo el código A04AA del Sistema de Clasificación Química Terapéutica Anatómica de la OMS .
Los antagonistas de 5-HT 3 son más eficaces en la prevención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (CINV), especialmente los causados por fármacos altamente emetógenos como el cisplatino ; cuando se usan con este fin, se pueden administrar solos o, más frecuentemente, con un glucocorticoide , generalmente dexametasona . Generalmente se administran por vía intravenosa , poco antes de la administración del agente quimioterapéutico, [3] aunque algunos autores han argumentado que puede preferirse la administración oral. [4] La administración concomitante de un antagonista del receptor NK 1 , como aprepitant , aumenta significativamente la eficacia de los antagonistas 5-HT 3 en la prevención de CINV tanto aguda como tardía. [5]
Los antagonistas de 5-HT 3 también están indicados en la prevención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por radiación (RINV), cuando sea necesario, y en las náuseas y los vómitos posoperatorios (NVPO). Aunque son más eficaces para controlar las NVIQ (detienen los síntomas por completo hasta en un 70% de las personas y los reducen en el 30% restante), son tan eficaces como otros agentes para las NVPO.
La evidencia actual sugiere que los antagonistas 5-HT 3 son ineficaces para controlar el mareo . [6] [7] [8] Un ensayo aleatorio controlado con placebo de ondansetrón para tratar el mareo en el personal de ambulancia aérea mostró una mejoría subjetiva, pero no fue estadísticamente significativa . [9]
El alosetrón y el cilansetrón (este último fue desarrollado por Solvay pero nunca aprobado por la FDA) no son antieméticos; en cambio, están indicados en el tratamiento de un subconjunto del síndrome del intestino irritable donde la diarrea es el síntoma dominante. Alosetrón fue retirado del mercado estadounidense en 2000 debido a efectos secundarios graves inaceptablemente frecuentes, incluida la colitis isquémica , y sólo está disponible a través de un programa restrictivo para pacientes que cumplen ciertos requisitos. [23]
Ciertos fármacos procinéticos como cisaprida , renzaprida y metoclopramida , aunque no son antagonistas de 5-HT3 propiamente dichos, poseen algún efecto antagonista débil en el receptor de 5- HT3 . La galanolactona , un diterpenoide que se encuentra en el jengibre , es un antagonista de 5-HT 3 y se cree que media al menos parcialmente en la actividad antiemética de esta planta. [24] [25] La mirtazapina es un antidepresivo tetracíclico con efectos antagonistas de 5-HT 2 y 5-HT 3 que también posee fuertes propiedades antieméticas, sin embargo, también es muy sedante. Los estudios demuestran que la mirtazapina es igualmente eficaz en el tratamiento de las náuseas y los vómitos relacionados con la quimioterapia que los tratamientos estándar; también es más barato y tiene menos efectos secundarios que los antieméticos típicos, y sus cualidades antidepresivas pueden ser un beneficio adicional para las poblaciones de cáncer. [26] La mirtazapina también se ha utilizado en el tratamiento del trastorno de la motilidad gastroparesia debido a sus efectos antieméticos. [27] La olanzapina , un antipsicótico atípico con propiedades antieméticas similares a las de la mirtazapina, también se muestra prometedora en el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia. [26]
Existen pocos efectos secundarios relacionados con el uso de antagonistas 5-HT 3 ; los más comunes son estreñimiento o diarrea , dolor de cabeza y mareos . [28] A diferencia de los antihistamínicos con propiedades antieméticas como la ciclizina , los antagonistas 5-HT 3 no producen sedación ni causan efectos extrapiramidales , como a veces lo hacen las fenotiazinas (como la proclorperazina ).
Todos los antagonistas 5-HT 3 se han asociado con cambios asintomáticos en el electrocardiograma , como prolongación de los intervalos PT y QTc y ciertas arritmias . [28] Se desconoce la importancia clínica de estos efectos secundarios.
Los receptores 5-HT 3 están presentes en varios sitios críticos implicados en la emesis, incluidas las aferencias vagales , el núcleo del tracto solitario (STN) y el área postrema misma. La serotonina es liberada por las células enterocromafines del intestino delgado en respuesta a los agentes quimioterapéuticos y puede estimular las aferencias vagales (a través de los receptores 5-HT 3 ) para iniciar el reflejo del vómito. Los antagonistas de los receptores 5-HT 3 suprimen los vómitos y las náuseas al inhibir la unión de la serotonina a los receptores 5-HT 3 . La concentración más alta de receptores 5-HT 3 en el sistema nervioso central ( SNC ) se encuentra en el STN y la zona desencadenante de los quimiorreceptores (CTZ), y los antagonistas de 5-HT 3 también pueden suprimir los vómitos y las náuseas al actuar en estos sitios. [29] Los antagonistas 5-HT 3 son muy selectivos y tienen poca afinidad por otros receptores, como los receptores de dopamina , histamina y acetilcolina muscarínicos . [28]
Todos los antagonistas de 5-HT 3 se absorben bien y son eficaces después de la administración oral, [4] [28] y todos se metabolizan en el hígado mediante diversas isoenzimas del sistema del citocromo P450 . Sin embargo, no inhiben ni inducen estas enzimas. [28]
A pesar de que los antagonistas del receptor 5-HT 3 comparten su mecanismo de acción , tienen diferentes estructuras químicas y exhiben diferencias en la afinidad por el receptor , la respuesta a la dosis y la duración del efecto. También se metabolizan de diferentes maneras, es decir, en el metabolismo de los antagonistas predominan diferentes componentes del sistema del citocromo P450 ( CYP ) . [30]
Debido a esto, los pacientes que son resistentes a un antagonista podrían beneficiarse de otro. Existe una correlación entre el número de alelos activos de CYP 2D6 y el número de episodios de vómitos en pacientes que reciben tratamiento con cisplatino y ondansetrón o tropisetrón . Los pacientes con múltiples alelos tienden a no responder al fármaco antiemético y viceversa. [31]
La historia de los antagonistas del receptor 5-HT 3 comenzó en 1957, cuando John Gaddum y Zuleika P. Picarelli de la Universidad de Edimburgo propusieron la existencia de dos subtipos de receptores de serotonina, los receptores M y D (llamados así porque su función podía bloquearse). por morfina y dibencilina respectivamente). [33] Más tarde se descubrió que el receptor 5-HT 3 correspondía al receptor M. [34] En la década de 1970, John Fozard descubrió que la metoclopramida y la cocaína eran antagonistas débiles en el receptor 5-HT 3 (5-HT-M). Fozard y Maurice Gittos sintetizaron posteriormente MDL 72222, el primer antagonista del receptor 5-HT 3 potente y verdaderamente selectivo . [35] [36] Se descubrió que los efectos antieméticos de la metoclopramida se deben en parte a su antagonismo de la serotonina. [30]
Mientras Fozard investigaba los análogos de la cocaína, los investigadores de Sandoz identificaron el potente antagonista selectivo del receptor 5-HT 3 ICS 205-930 a partir del cual se desarrollaron los primeros antagonistas selectivos del receptor 5-HT 3 comercializados, ondansetrón y granisetrón , y se aprobaron en 1991 y 1993 respectivamente. . [35] [37] Se sintetizaron varios compuestos relacionados con MDL 72222, lo que eventualmente resultó en la aprobación de tropisetrón en 1994 y dolasetrón en 1997. [37] En 2003 se aprobó un nuevo y mejorado antagonista del receptor 5-HT 3 , llamado palonosetrón. [37] El desarrollo de antagonistas selectivos del receptor 5-HT 3 supuso una mejora espectacular en el tratamiento de las náuseas y los vómitos. [30] Ondansetrón, granisetrón, dolasetrón y palonosetrón están aprobados actualmente en los Estados Unidos y constituyen la piedra angular del tratamiento para el control de la emesis aguda con agentes quimioterapéuticos con potencial emetógeno de moderado a alto. [38]
Los antagonistas del receptor 5-HT 3 o antagonistas de la serotonina se introdujeron por primera vez a principios de la década de 1990 y se han convertido en los fármacos antieméticos más utilizados en quimioterapia . [29] También se ha demostrado que son seguros y eficaces para el tratamiento de las náuseas y los vómitos posoperatorios . [30] La serotonina (5-HT) se encuentra ampliamente distribuida en todo el intestino y el sistema nervioso central . En el intestino, la 5-HT se encuentra principalmente en las células enterocromafines de las mucosas . Las células enterocromafines son transductores sensoriales que liberan 5-HT para activar los nervios aferentes primarios intrínsecos (a través de los receptores 5-HT1P y 5-HT 4 ) y extrínsecos (a través de los receptores 5-HT 3 ) . [39] Se ha descubierto que los medicamentos quimioterapéuticos para los trastornos malignos que causan vómitos provocan la liberación de grandes cantidades de serotonina de las células enterocromafines en el intestino; la serotonina actúa sobre los receptores 5-HT 3 en el intestino y el tronco encefálico. [39]
Los experimentos han demostrado que el sitio de unión del ligando está ubicado en la interfaz de dos subunidades adyacentes. [40] El sitio de unión del ligando está formado por tres bucles (AC) de la subunidad de unión del ligando principal (cara principal) y tres cadenas β (DF) de la subunidad adyacente (cara complementaria). [34] [41] El residuo de aminoácido E129 en el bucle A mira hacia el bolsillo de unión y forma un enlace de hidrógeno crítico con el grupo hidroxilo de 5-HT. El bucle B contiene W183, un residuo crítico de unión al ligando de triptófano que contribuye a una interacción catión-π entre la densidad de electrones pi del triptófano y la amina primaria de 5-HT. Los residuos del bucle C se han considerado candidatos para la diferente farmacología de los receptores 5-HT 3 de roedores y humanos debido a su divergencia entre especies. El residuo aromático más importante dentro del bucle C es probablemente Y234, que se encuentra opuesto al triptófano del bucle B en la bolsa de unión del ligando y participa en la unión del ligando. Los bucles D y F son, de hecho, cadenas β, no bucles. W90 en el bucle D es fundamental para la unión del ligando y los antagonistas pueden contactar directamente con R92. El anillo azabicíclico del antagonista competitivo granisetrón se encuentra cerca de W183 formando una interacción catión-pi. [42] Los residuos del bucle E Y143, G148, E149, V150, Q151, N152, Y153 y K154 pueden ser importantes para la unión de granisetrón. La estructura del bucle F aún no se ha aclarado, pero W195 y D204 parecen ser críticos para la unión del ligando. [34]
Las estructuras químicas del antagonista del receptor 5-HT 3 de primera generación se pueden clasificar en tres clases principales [30]
Los antagonistas del receptor 5-HT 3 de primera generación (ondansetrón, dolasetrón , granisetrón y tropisetrón ) han sido los fármacos más importantes en la terapia antiemética para la quimioterapia emetógena . Son especialmente eficaces en el tratamiento de la emesis aguda , que ocurre en las primeras 24 horas después de la quimioterapia . [38] Un fármaco más nuevo, el palonosetrón , es un antagonista del receptor 5-HT 3 de segunda generación farmacológicamente distinto y altamente selectivo . [44] Palonosetron tiene dos centros estereogénicos y existe como cuatro estereoisómeros . [44] Palonosetrón tiene una vida media más larga (40 h) y una mayor afinidad de unión al receptor (>30 veces; en comparación con los antagonistas de primera generación). [38]
El farmacóforo de los receptores 5-HT 3 consta de tres componentes: un resto de enlace que contiene carbonilo, un anillo aromático / heteroaromático y un centro básico. El grupo carbonilo es coplanar con respecto al anillo aromático . Es más probable que los antagonistas del receptor 5-HT 3 se unan en su forma protonada. [45] El acoplamiento de una variedad de antagonistas en un modelo de homología del sitio de unión del receptor 5-HT 3 muestra una concordancia razonablemente buena con el modelo farmacóforo y respalda las diferencias observadas entre especies. Los estudios de granisetrón en la bolsa de unión revelaron que los anillos aromáticos de granisetrón se encuentran entre W183 e Y234 y el anillo azabicíclico entre W90 y F226. En este estudio se identificó otra ubicación energéticamente favorable del granisetrón, más cercana a la membrana, en una posición que podría ser parte de una vía de unión/desunión del ligando. Posteriormente, en otro estudio del receptor 5-HT 3 se identificó un sitio de unión alternativo para el granisetrón ubicado de manera similar . [43]
Los antagonistas del receptor 5-HT 3 comparten el mismo farmacóforo . [43] Una fracción aromática (preferiblemente indol), un grupo acilo de enlace capaz de formar interacciones por enlaces de hidrógeno y una amina básica ( nitrógeno ) pueden considerarse como elementos farmacofóricos clave de los antagonistas del receptor 5-HT 3 conocidos . Existen limitaciones estéricas del sitio de unión aromático y aunque son posibles dos interacciones de enlace de hidrógeno en el grupo de enlace heterocíclico (oxadiazol capaz de aceptar dos enlaces de hidrógeno), sólo una es esencial para una alta afinidad. Un entorno óptimo del nitrógeno básico es cuando está restringido dentro de un sistema azabicíclico; se observa la mayor afinidad para los sistemas con nitrógeno en la posición de cabeza de puente y las aminas secundarias son más potentes. [46] El receptor 5-HT3 sólo puede acomodar pequeños sustituyentes en la amina cargada, siendo óptimo un grupo metilo . [43] La distancia óptima entre el sitio de unión aromático y la amina básica es 8,4-8,9 Å y es mejor si un enlace de dos carbonos separa el oxadiazol y el nitrógeno. Una sustitución creciente de R aumenta la afinidad. [46] Los antagonistas más potentes de los receptores 5-HT 3 tienen un anillo aromático de 6 miembros y normalmente tienen 6,5 anillos heterocíclicos . [43] No se ha encontrado correlación entre la lipofilicidad de los compuestos y las afinidades del receptor 5-HT 3 . [47] Dado que la mayoría de los antagonistas 5-HT3 conocidos son derivados de éster o amida, son potencialmente susceptibles a la hidrólisis, lo que podría evitarse incorporando aceptores de enlaces H dentro de un anillo heteroaromático de 5 miembros. [46]
Los estudios de relación estructura-actividad (SAR) de los ligandos del receptor LGIC son valiosos para investigar su estructura y función. Una molécula similar a un antagonista con baja actividad intrínseca (ia) disminuye la frecuencia de apertura de canales y la permeabilidad de los iones. Los pequeños sustituyentes lipófilos C5 (R1) (ver fig. 5) producen compuestos con un potente antagonismo que indica que el sustituyente C5 puede encajar en un surco hidrofóbico estrecho de la región de unión en el receptor. Parece que los residuos de aminoácidos que interactúan con los sustituyentes C7 (R2) tienen poco que ver con la unión del ligando, pero desempeñan un papel importante en la activación de los canales iónicos. Los sustituyentes estéricamente voluminosos muestran una mayor interacción con los residuos de aminoácidos de activación y favorecen la conformación abierta del canal iónico debido a la repulsión estérica. [48]
Ondansetrón es un racemato , pero la estereoquímica del átomo de carbono asimétrico no es un factor importante en la interacción del receptor 5-HT 3 . "La anexación de las posiciones 1,7 del núcleo de indol de ondansetrón da como resultado una mayor afinidad por el receptor ". [49]
Un grupo metilo parece ser tan eficaz funcionalmente como un cloro en la posición R (ver figura 6). El grupo carbonilo es responsable de una fuerte interacción con el receptor y contribuye significativamente al proceso de unión. Este grupo carbonilo es completamente coplanar con el anillo aromático adyacente , lo que indica que la conformación unida al receptor corresponde a una de las conformaciones más estables de este grupo en los compuestos flexibles. [45]
Un pequeño ensayo abierto realizado en 2000 encontró que el ondansetrón era útil en el tratamiento de la discinesia tardía inducida por antipsicóticos en personas con esquizofrenia . [50] [51] Los pacientes del estudio también mostraron una mejora significativa en los síntomas de la enfermedad; Un ensayo controlado aleatorio doble ciego posterior también encontró que el ondansetrón mejora significativamente los síntomas de la esquizofrenia cuando se usa como complemento del haloperidol , y las personas que toman ambos medicamentos experimentaron menos efectos adversos comúnmente asociados con el haloperidol. [52]