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Fluorouracilo

El fluorouracilo ( 5-FU , 5-fluorouracilo ), vendido bajo la marca Adrucil , entre otros, es un medicamento de quimioterapia citotóxico que se usa para tratar el cáncer . [3] Mediante inyección intravenosa se utiliza para el tratamiento del cáncer colorrectal , cáncer de esófago , cáncer de estómago , cáncer de páncreas , cáncer de mama y cáncer de cuello uterino . [3] Como crema se utiliza para la queratosis actínica , el carcinoma de células basales y las verrugas cutáneas . [4] [5]

Los efectos secundarios del uso por inyección son comunes. [3] Pueden incluir inflamación de la boca, pérdida de apetito, recuentos bajos de células sanguíneas , caída del cabello e inflamación de la piel. [3] Cuando se usa como crema, generalmente se produce irritación en el lugar de aplicación. [4] El uso de cualquiera de las formas durante el embarazo puede dañar al feto. [3] El fluorouracilo pertenece a las familias de medicamentos antimetabolitos y análogos de pirimidina . [6] [7] No está del todo claro cómo funciona, pero se cree que implica bloquear la acción de la timidilato sintasa y así detener la producción de ADN . [3]

El fluorouracilo fue patentado en 1956 y comenzó a utilizarse en medicina en 1962. [8] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9] En 2021, fue el medicamento número 281 más recetado en los Estados Unidos, con más de 800.000 recetas. [10] [11]

Usos médicos

El fluorouracilo se ha administrado por vía sistémica para el cáncer de ano , mama , colorrectal , esófago , estómago , páncreas y piel (especialmente cáncer de cabeza y cuello ). [12] También se ha administrado tópicamente (en la piel) para las queratosis actínicas , los cánceres de piel y la enfermedad de Bowen [12] (un tipo de carcinoma cutáneo de células escamosas ), y como gotas para los ojos para el tratamiento de la neoplasia escamosa de la superficie ocular . [13] Otros usos incluyen inyecciones oculares en una ampolla de trabeculectomía creada previamente para inhibir la curación y causar cicatrización del tejido, permitiendo así un flujo adecuado de humor acuoso para reducir la presión intraocular.

Contraindicaciones

El fluorouracilo está contraindicado en pacientes gravemente debilitados y en pacientes con supresión de la médula ósea debido a radioterapia o quimioterapia. [14] También está contraindicado en mujeres embarazadas o en período de lactancia. [14] El uso no tópico, es decir, la administración mediante inyección, debe evitarse en pacientes que no padecen enfermedades malignas. [14]

Efectos adversos

Los efectos adversos por frecuencia incluyen: [12] [14] [15] [16] [17]

Durante el uso sistémico

Común (> 1% de frecuencia):

Poco frecuentes (frecuencia del 0,1% al 1%):

Raros (< 0,1% de frecuencia):

La diarrea es grave y puede limitar la dosis y se exacerba con el tratamiento conjunto con folinato cálcico . [12] La neutropenia tiende a alcanzar su punto máximo entre 9 y 14 días después de comenzar el tratamiento. [12] La trombocitopenia tiende a alcanzar su punto máximo aproximadamente entre 7 y 17 días después del inicio del tratamiento y tiende a recuperarse aproximadamente 10 días después de su punto máximo. [12] La cardiotoxicidad es un efecto secundario bastante común, que generalmente se manifiesta como angina o síntomas asociados con espasmo de la arteria coronaria , pero alrededor del 0,55% de los que reciben el fármaco desarrollarán cardiotoxicidad potencialmente mortal. [21] La cardiotoxicidad potencialmente mortal incluye: arritmias , taquicardia ventricular y paro cardíaco , secundarios a isquemia transmural. [21]

Durante el uso tópico

Común (> 1% de frecuencia): [12] [22]

Poco frecuentes (frecuencia del 0,1% al 1%):

Daño neurológico

El prospecto de Estados Unidos advierte que se ha observado síndrome cerebeloso agudo después de la inyección de fluorouracilo y puede persistir después de suspender el tratamiento. Los síntomas incluyen ataxia , nistagmo y dismetría . [23]

Posible sobredosis

Hay muy poca diferencia entre la dosis mínima eficaz y la dosis máxima tolerada de 5-FU, y el fármaco muestra una marcada variabilidad farmacocinética individual. [24] [25] [26] Por lo tanto, una dosis idéntica de 5-FU puede dar como resultado una respuesta terapéutica con una toxicidad aceptable en algunos pacientes y una toxicidad inaceptable y posiblemente potencialmente mortal en otros. [24] Tanto la sobredosis como la subdosis son motivo de preocupación con 5-FU, aunque varios estudios han demostrado que la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal tratados con 5-FU reciben una subdosis según el estándar de dosificación actual, el área de superficie corporal (BSA). [27] [28] [29] [30] Las limitaciones de la dosificación basada en BSA impiden que los oncólogos puedan titular con precisión la dosis de 5-FU para la mayoría de los pacientes individuales, lo que resulta en una eficacia del tratamiento subóptima o excesiva. toxicidad. [27] [28]

Numerosos estudios han encontrado relaciones significativas entre las concentraciones de 5-FU en el plasma sanguíneo y los efectos deseables o indeseables en los pacientes. [31] [32] Los estudios también han demostrado que la dosificación basada en la concentración de 5-FU en plasma puede aumentar en gran medida los resultados deseables y al mismo tiempo minimizar los efectos secundarios negativos de la terapia con 5-FU. [27] [33] Una de esas pruebas que ha demostrado controlar con éxito los niveles plasmáticos de 5-FU y que "puede contribuir a mejorar la eficacia y seguridad de las quimioterapias basadas en 5-FU comúnmente utilizadas" es la prueba My5-FU. [29] [34] [35]

Interacciones

Puede aumentar el INR y los tiempos de protrombina en personas que toman warfarina . [14] La eficacia del fluorouracilo disminuye cuando se usa junto con alopurinol , que puede usarse para disminuir la estomatitis inducida por fluorouracilo mediante el uso de enjuague bucal con alopurinol. [36]

Farmacología

Farmacogenética

La enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es responsable del metabolismo desintoxicante de las fluoropirimidinas, una clase de fármacos que incluye 5-fluorouracilo, capecitabina y tegafur . [37] Las variaciones genéticas dentro del gen DPD ( DPYD ) pueden conducir a una actividad DPD reducida o ausente, y los individuos que son heterocigotos u homocigotos para estas variaciones pueden tener una deficiencia parcial o completa de DPD ; Se estima que el 0,2% de las personas tienen una deficiencia completa de DPD . [37] [38] Aquellos con deficiencia parcial o completa de DPD tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad grave o incluso mortal cuando se tratan con fluoropirimidinas; ejemplos de toxicidades incluyen mielosupresión , neurotoxicidad y síndrome mano-pie . [37] [38]

Mecanismo de acción

El 5-FU actúa de varias maneras, pero principalmente como inhibidor de la timidilato sintasa (TS) . La interrupción de la acción de esta enzima bloquea la síntesis del timidilato de pirimidina (dTMP) , que es un nucleótido necesario para la replicación del ADN . La timidilato sintasa metila el monofosfato de desoxiuridina (dUMP) para formar monofosfato de timidina (dTMP). La administración de 5-FU provoca una escasez de dTMP, por lo que las células cancerosas que se dividen rápidamente sufren muerte celular mediante muerte sin timino . [39] El folinato de calcio proporciona una fuente exógena de folinatos reducidos y, por lo tanto, estabiliza el complejo 5-FU-TS, mejorando así la citotoxicidad del 5-FU. [40]

Historia

En 1954, Abraham Cantarow y Karl Paschkis descubrieron que los tumores hepáticos absorbían el uracilo radiactivo más fácilmente que las células hepáticas normales. Charles Heidelberger , que había descubierto anteriormente que el flúor en el ácido fluoroacético inhibía una enzima vital, pidió a Robert Duschinsky y Robert Schnitzer de Hoffmann-La Roche que sintetizaran fluorouracilo. [41] Algunos atribuyen a Heidelberger y Duschinsky el descubrimiento de que el 5-fluorouracilo inhibía notablemente los tumores en ratones. [42] El informe original de 1957 [43] [44] En 1958, Anthony R. Curreri, Fred J. Ansfield , Forde A. McIver, Harry A. Waisman y Charles Heidelberger informaron los primeros hallazgos clínicos de la actividad del 5-FU en cáncer en humanos. [45]

Análogos naturales

En 2003, los científicos aislaron derivados de 5-fluorouracilo, compuestos estrechamente relacionados, de la esponja marina Phakellia fusca , recolectados alrededor de la isla Yongxing de las islas Xisha en el Mar de China Meridional . Esto es importante porque los compuestos orgánicos que contienen flúor son raros en la naturaleza y también porque no es frecuente que los medicamentos anticancerígenos fabricados por el hombre tengan análogos en la naturaleza . [46]

Mapa de ruta interactivo

Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para vincular a los artículos respectivos. [§ 1]

  1. ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601".

Nombres

El nombre "fluorouracilo" es el nombre INN , USAN , USP y BAN . A menudo se utiliza la forma "5-fluorouracilo"; muestra que hay un átomo de flúor en el quinto carbono de un anillo de uracilo .

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos