Dihidropirimidina deshidrogenasa (NADP+)

Clase de enzimas

En enzimología , una dihidropirimidina deshidrogenasa (NADP+) ( EC 1.3.1.2) es una enzima que cataliza la reacción química

5,6-dihidrouracilo + NADP ⁺ uracilo + NADPH + H ⁺ ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

Así, los dos sustratos de esta enzima son 5,6-dihidrouracilo y NADP ⁺ , mientras que sus 3 productos son uracilo , NADPH y H + .

En los seres humanos, la enzima está codificada por el gen DPYD . ^{[1] [2]} Es el paso inicial y limitante en el catabolismo de la pirimidina. ^{[ cita requerida ]} Cataliza la reducción de uracilo y timina . ^[3] También está involucrado en la degradación de los fármacos quimioterapéuticos 5-fluorouracilo y tegafur . ^[4] También participa en el metabolismo de beta-alanina y la biosíntesis de pantotenato y coa.

Terminología

El nombre sistemático de esta clase de enzimas es 5,6-dihidrouracilo:NADP+ 5-oxidorreductasa .
Otros nombres de uso común son:

• dihidrotimina deshidrogenasa
• dihidrouracilo deshidrogenasa (NADP+)
• 4,5-dihidrotimina: oxidorreductasa
• Departamento de policía de distrito
• DHHPDH
• deshidrogenasa, dihidrouracilo (nicotinamida adenina dinucleótido , fosfato)
• Deshidrogenasa DHU
• hidropirimidina deshidrogenasa
• dihidropirimidina deshidrogenasa (NADP+)

Estudios estructurales

A finales de 2007, se han resuelto cinco estructuras para esta clase de enzimas, con códigos de acceso PDB 1GT8, 1GTE, 1GTH, 1H7W y 1H7X.

Función

La proteína es una enzima catabólica de la pirimidina y el factor inicial y limitante de la vía del catabolismo del uracilo y la timidina . La deficiencia genética de esta enzima da lugar a un error en el metabolismo de la pirimidina asociado a la uraciluria por timina y a un mayor riesgo de toxicidad en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia con 5-fluorouracilo . ^[2]

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. ^{[§ 1]}

1. El mapa de la ruta interactiva se puede editar en WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601".

Véase también

• Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa , un trastorno genético
• Farmacogenómica del cáncer

Referencias

1. Takai S, Fernandez-Salguero P, Kimura S, Gonzalez FJ, Yamada K (diciembre de 1994). "Asignación del gen de la dihidropirimidina deshidrogenasa humana (DPYD) a la región cromosómica 1p22 mediante hibridación in situ con fluorescencia". Genómica . 24 (3): 613–4. doi :10.1006/geno.1994.1680. PMID  7713523.
2. "Gen Entrez: DPYD dihidropirimidina deshidrogenasa".
3. Chung T, Na J, Kim YI, Chang DY, Kim YI, Kim H, Moon HE, Kang KW, Lee DS, Chung JK, Kim SS, Suh-Kim H, Paek SH, Youn H (2016). "La dihidropirimidina deshidrogenasa es un marcador pronóstico para el gen de la citosina desaminasa mediado por células madre mesenquimales y la terapia con profármacos de 5-fluorocitosina para el tratamiento de gliomas recurrentes". Theranostics . 6 (10): 1477–90. doi :10.7150/thno.14158. PMC 4955049 . PMID  27446484. 
4. Caudle KE, Thorn CF, Klein TE, Swen JJ, McLeod HL, Diasio RB, Schwab M (diciembre de 2013). "Directrices del Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica para el genotipo de la dihidropirimidina deshidrogenasa y la dosificación de fluoropirimidina". Farmacología clínica y terapéutica . 94 (6): 640–5. doi :10.1038/clpt.2013.172. PMC 3831181 . PMID  23988873. 

Lectura adicional

• Hoff PM, Royce M, Medgyesy D, Brito R, Pazdur R (diciembre de 1999). "Fluoropolirimidinas orales". Seminarios en oncología . 26 (6): 640–6. PMID  10606257.
• Schneider HB, Becker H (mayo de 2003). "Impacto de la dihidropirimidina deshidrogenasa en el tratamiento con 5-fluorouracilo en pacientes con cáncer". Revista Europea de Investigación Médica . 8 (5): 226–8. PMID  12844478.
• Omura K (junio de 2003). "Implicaciones clínicas de la actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) en la quimioterapia basada en 5-FU: mutaciones en el gen DPD y fluoropirimidinas inhibidoras de DPD". Revista internacional de oncología clínica . 8 (3): 132–8. doi :10.1007/s10147-003-0330-z. PMID  12851836. S2CID  22593228.
• Lee W, Lockhart AC, Kim RB, Rothenberg ML (febrero de 2005). "Farmacogenómica del cáncer: herramientas poderosas en la quimioterapia y el desarrollo de fármacos contra el cáncer". The Oncologist . 10 (2): 104–11. doi :10.1634/theoncologist.10-2-104. PMID  15709212.
• Lu ZH, Zhang R, Diasio RB (agosto de 1992). "Purificación y caracterización de la dihidropirimidina deshidrogenasa del hígado humano". The Journal of Biological Chemistry . 267 (24): 17102–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)41899-6 . PMID  1512248.
• Porter DJ, Chestnut WG, Merrill BM, Spector T (marzo de 1992). "Inactivación basada en mecanismos de la dihidropirimidina deshidrogenasa por 5-etiniluracilo". The Journal of Biological Chemistry . 267 (8): 5236–42. doi : 10.1016/S0021-9258(18)42757-3 . PMID  1544906.
• Dupuis A, Skehel JM, Walker JE (marzo de 1991). "Un homólogo de una subunidad proteica de hierro-azufre codificada nuclearmente del complejo I mitocondrial bovino está codificado en genomas de cloroplastos". Bioquímica . 30 (11): 2954–60. doi :10.1021/bi00225a032. PMID  1901022.
• Eggink G, Engel H, Vriend G, Terpstra P, Witholt B (marzo de 1990). "Rubredoxin reductasa de Pseudomonas oleovorans. Relación estructural con otras flavoproteínas oxidorreductasas basadas en una huella de NAD y dos huellas de FAD". Journal of Molecular Biology . 212 (1): 135–42. doi :10.1016/0022-2836(90)90310-I. PMID  2319593.
• Tuchman M, Roemeling RV, Hrushesky WA, Sothern RB, O'Dea RF (1989). "Actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa en células mononucleares de sangre humana". Enzima . 42 (1): 15–24. doi :10.1159/000469002. PMID  2528450.
• Diasio RB, Beavers TL, Carpenter JT (enero de 1988). "Deficiencia familiar de dihidropirimidina deshidrogenasa. Base bioquímica de la pirimidinemia familiar y toxicidad grave inducida por 5-fluorouracilo". The Journal of Clinical Investigation . 81 (1): 47–51. doi :10.1172/JCI113308. PMC  442471 . PMID  3335642.
• Yokota H, Fernandez-Salguero P, Furuya H, Lin K, McBride OW, Podschun B, Schnackerz KD, Gonzalez FJ (septiembre de 1994). "Clonación de ADNc y mapeo cromosómico de la dihidropirimidina deshidrogenasa humana, una enzima asociada con toxicidad por 5-fluorouracilo y uraciluria congénita por timina". The Journal of Biological Chemistry . 269 (37): 23192–6. doi : 10.1016/S0021-9258(17)31638-1 . PMID  8083224.
• Lu Z, Zhang R, Diasio RB (noviembre de 1993). "Actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa en células mononucleares de sangre periférica humana y hígado: características de la población, pacientes deficientes recientemente identificados e implicancia clínica en la quimioterapia con 5-fluorouracilo". Cancer Research . 53 (22): 5433–8. PMID  8221682.
• Vreken P, Van Kuilenburg AB, Meinsma R, Smit GP, Bakker HD, De Abreu RA, van Gennip AH (1997). "Una mutación puntual en un sitio donante de empalme invariante conduce a la omisión de exón en dos pacientes holandeses no relacionados con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa". Journal of Inherited Metabolic Disease . 19 (5): 645–54. doi :10.1007/BF01799841. PMID  8892022. S2CID  10835574.
• Johnson MR, Wang K, Tillmanns S, Albin N, Diasio RB (mayo de 1997). "Organización estructural del gen de la dihidropirimidina deshidrogenasa humana". Cancer Research . 57 (9): 1660–3. PMID  9135003.
• Fernandez-Salguero PM, Sapone A, Wei X, Holt JR, Jones S, Idle JR, Gonzalez FJ (abril de 1997). "Falta de correlación entre el fenotipo y el genotipo para la dihidropirimidina deshidrogenasa expresada polimórficamente en una familia de origen pakistaní". Farmacogenética . 7 (2): 161–3. doi :10.1097/00008571-199704000-00012. PMID  9170156.
• Vreken P, Van Kuilenburg AB, Meinsma R, van Gennip AH (julio de 1997). "Identificación de nuevas mutaciones puntuales en el gen de la dihidropirimidina deshidrogenasa" (PDF) . Journal of Inherited Metabolic Disease . 20 (3): 335–8. doi :10.1023/A:1005357307122. PMID  9266349. S2CID  3060557.
• Vreken P, Van Kuilenburg AB, Meinsma R, van Gennip AH (diciembre de 1997). "Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD): identificación y expresión de mutaciones sin sentido C29R, R886H y R235W". Genética humana . 101 (3): 333–8. doi :10.1007/s004390050637. PMID  9439663. S2CID  24362516.
• Ogura K, Nishiyama T, Takubo H, Kato A, Okuda H, Arakawa K, Fukushima M, Nagayama S, Kawaguchi Y, Watabe T (enero de 1998). "Inactivación suicida de la dihidropirimidina deshidrogenasa humana por (E)-5-(2-bromovinil)uracilo derivado del antiviral sorivudina". Cancer Letters . 122 (1–2): 107–13. doi :10.1016/S0304-3835(97)00377-7. PMID  9464498.
• FRITZSON P (1960). "Propiedades y ensayo de la dihidrouracilo deshidrogenasa del hígado de rata". J. Biol. Chem . 235 (3): 719–25. doi : 10.1016/S0021-9258(19)67929-9 . PMID:  13825299.
• Shiotani T, Weber G (1981). "Purificación y propiedades de la dihidrotimina deshidrogenasa de hígado de rata". J. Biol. Chem . 256 (1): 219–24. doi : 10.1016/S0021-9258(19)70122-7 . PMID  7451435.