El ácido folínico , también conocido como leucovorina , es un medicamento utilizado para disminuir los efectos tóxicos del metotrexato y la pirimetamina . [2] [3] También se utiliza en combinación con 5-fluorouracilo para tratar el cáncer colorrectal y el cáncer de páncreas, puede usarse para tratar la deficiencia de folato que resulta en anemia y la intoxicación por metanol . [3] [4] Se toma por vía oral, se inyecta en un músculo o se inyecta en una vena . [3]
Los efectos secundarios pueden incluir problemas para dormir, reacciones alérgicas o fiebre . [2] [3] El uso durante el embarazo o la lactancia generalmente se considera seguro. [2] Cuando se usa para la anemia, se recomienda descartar primero la anemia perniciosa como causa. [3] El ácido folínico es una forma de ácido fólico que no requiere activación por la dihidrofolato reductasa para ser útil para el cuerpo. [3]
El ácido folínico se fabricó por primera vez en 1945. [5] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [6]
El ácido folínico se administra después del metotrexato como parte de un plan quimioterapéutico total, donde puede proteger contra la supresión de la médula ósea o la inflamación de la mucosa gastrointestinal. No se observa ningún efecto aparente sobre la nefrotoxicidad inducida por metotrexato preexistente . [7] El ácido folínico se puede tomar en forma de píldora (por vía oral) o inyectarse en una vena (por vía intravenosa) o en un músculo (por vía intramuscular). [8]
Si bien no es un antídoto específico para el metotrexato, el ácido folínico también puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis aguda de metotrexato. Se utilizan diferentes protocolos de dosificación, pero el ácido folínico debe readministrarse hasta que el nivel de metotrexato sea inferior a 5 x 10 −8 M. [9]
Además, el ácido folínico se utiliza a veces para reducir los efectos secundarios del metotrexato en pacientes con artritis reumatoide . Esto incluye la reducción de las náuseas, el dolor abdominal, los análisis de sangre anormales del hígado y las llagas en la boca. [10]
El ácido folínico también se utiliza en combinación con el agente quimioterapéutico 5-fluorouracilo en el tratamiento del cáncer de colon . En este caso, el ácido folínico no se utiliza con fines de "rescate", sino que potencia el efecto del 5-fluorouracilo inhibiendo la timidilato sintasa .
El ácido folínico también se utiliza a veces para prevenir los efectos tóxicos de dosis altas de inhibidores antimicrobianos de la dihidrofolato reductasa, como trimetoprima y pirimetamina , aunque su valor para esta indicación no se ha establecido claramente. [11] Se puede prescribir en el tratamiento de la retinitis por toxoplasmosis , en combinación con los antagonistas del ácido fólico pirimetamina y sulfadiazina .
El ácido folínico también se utiliza en el tratamiento de la deficiencia de folato cerebral , un síndrome en el que el uso de ácido fólico no puede normalizar los niveles de 5-MTHF en el líquido cefalorraquídeo . [12]
En la epilepsia dependiente de piridoxina , se puede utilizar ácido folínico como terapia adicional si la piridoxina o el fosfato de piridoxal no logran controlar completamente las convulsiones. [13]
El ácido folínico no debe administrarse por vía intratecal , ya que puede producir efectos adversos graves o incluso la muerte. [14]
En pacientes con cáncer se han descrito reacciones raras de hipersensibilidad al ácido folínico. [15]
Fluorouracilo : el ácido folínico puede aumentar la toxicidad asociada con el fluorouracilo si se administran ambos juntos. Algunos efectos adversos que se han producido, sobre todo en pacientes de edad avanzada, incluyen enterocolitis grave , diarrea y deshidratación.
Sulfametoxazol-trimetoprima : existe una posible interacción farmacológica con el uso concomitante de sulfametoxazol-trimetoprima y ácido folínico. Se ha demostrado que el ácido folínico disminuye la eficacia de sulfametoxazol-trimetoprima en el tratamiento de Pneumocystis jirovecii (antes conocida como Pneumocystis carinii ), una causa común de neumonía en pacientes con SIDA. [16]
El ácido folínico es un derivado 5-formílico del ácido tetrahidrofólico . Se convierte fácilmente en otros derivados reducidos del ácido fólico (p. ej., 5,10-metilentetrahidrofolato , 5-metiltetrahidrofolato ), por lo que tiene una actividad vitamínica equivalente a la del ácido fólico. Dado que no requiere la acción de la dihidrofolato reductasa para su conversión, su función como vitamina no se ve afectada por la inhibición de esta enzima por fármacos como el metotrexato. Esta es la visión clásica de la terapia de rescate con ácido folínico. Sin embargo, en la década de 1980, se descubrió que el ácido folínico reactivaba la propia dihidrofolato reductasa incluso cuando existía metotrexato.
Aunque el mecanismo no está muy claro, se considera que la poliglutamilación de metotrexato y dihidrofolato en células malignas juega un papel importante en la reactivación selectiva de la dihidrofolato reductasa por el ácido folínico en células normales. [17]
Por lo tanto, el ácido folínico permite que se produzca cierta síntesis de purina / pirimidina en presencia de la inhibición de la dihidrofolato reductasa, por lo que pueden continuar algunos procesos normales de replicación del ADN .
El ácido folínico tiene isómeros dextrógiros y levógiros. Tanto la levoleucovorina (el isómero levógiro) como el ácido folínico racémico (una mezcla de ambos isómeros) tienen una eficacia y una tolerabilidad similares. [18] La levoleucovorina fue aprobada por la FDA en 2008. [19]
El ácido folínico fue descubierto como un factor de crecimiento necesario para la bacteria Leuconostoc citrovorum en 1948 por Sauberlich y Baumann. [20] Esto resultó en que se lo llamara "factor citrovorum", es decir, factor de crecimiento citrovorum. Tenía una estructura desconocida, pero se descubrió que era un derivado del folato que tenía que metabolizarse en el hígado antes de que pudiera soportar el crecimiento de L. citrovorum. La síntesis del factor citrovorum por las células hepáticas en cultivo se logró finalmente a partir del ácido pteroilglutámico en presencia de concentraciones adecuadas de ácido ascórbico. La adición simultánea de formato de sodio a tales sistemas resultó en un aumento de la actividad del factor citrovorum en los sobrenadantes libres de células (produciendo, como ahora se sabe, el derivado 5-formilo), y a partir de este método de preparación de grandes cantidades del factor, finalmente se dedujo su estructura como ácido levofolínico (ácido 5-formil tetrahidrofólico). [21]
El ácido folínico debe distinguirse del ácido fólico (vitamina B 9 ). Sin embargo, el ácido folínico es un vitámero del ácido fólico y tiene toda la actividad vitamínica de esta vitamina. El ácido levofolínico y sus sales son la forma 2S de la molécula. Son las únicas formas de la molécula que se sabe que son biológicamente activas.
Generalmente se administra como sal de calcio o de sodio (folinato de calcio ( DCI ), folinato de sodio, leucovorina cálcica, leucovorina sódica).
