El porocarcinoma (PCA) (también denominado poroma maligno, porocarcinoma ecrino y poroma ecrino maligno) [1] es una forma rara de cáncer de piel que se desarrolla en las glándulas sudoríparas ecrinas , es decir, el principal tipo de glándulas sudoríparas ampliamente distribuidas del cuerpo, a diferencia de las glándulas sudoríparas apocrinas que se encuentran principalmente en las axilas y el área perineal . [2] Este cáncer generalmente se desarrolla en individuos como un tumor cutáneo único en la parte espiral intraepidérmica (denominada acrosiringio) de los conductos (es decir, canales) de estas glándulas sudoríparas en o cerca de donde se abren en la superficie de la piel. [3] Los tumores PCA se clasifican como una forma de tumores anexiales cutáneos; [4] en un estudio de 2205 casos, el PCA fue la forma más común (11,8%) de estos tumores. [5]
Los porocarcinomas son contrapartes malignas de los tumores benignos mucho más comunes del acrosiringio de la glándula sudorípara ecrina, es decir, los poromas . Como se ve actualmente, hay 4 variantes de poroma basadas en sus tipos de células predominantes y la extensión de la presencia de sus tejidos tumorales en la epidermis y la dermis : 1) Los poromas de Hidroacanthoma simplexe se limitan a la epidermis , es decir, la capa superior de la piel. 2) Los poromas del conducto dérmico se limitan a la dermis , es decir, la capa de piel entre la epidermis y los tejidos subcutáneos. [1] 3) Los hidradenomas se han subclasificado recientemente en dos grupos; el 95% se denominan hidradenomas de células claras y tienen características que sugieren que se derivan de las glándulas sudoríparas apocrinas, mientras que el 5% restante se denominan hidradenomas poroides y tienen características que sugieren que se derivan de las glándulas sudoríparas ecrinas. [6] Y 4) los poromas ecrinos son tumores de las glándulas sudoríparas ecrinas que constan de tres tipos de células (ver la sección de histopatología de Poromas ) y se localizan principalmente en la epidermis y la dermis superficial. Los poromas pueden tener 2 o más de estas variantes en el mismo tejido tumoral y las variantes típicamente tienen hallazgos histopatológicos que no se distinguen claramente entre sí. [7] [8] Los tumores de PCA pueden surgir de uno de estos poromas de larga data [8] (en un estudio esto ocurrió en el 18% de los casos [9] ) pero más comúnmente parecen desarrollarse independientemente de cualquier poroma precursor. [1]
Los PCA son tumores localmente invasivos [1] que han sido tratados mediante resección quirúrgica pero que a menudo recurren en el sitio de su extirpación quirúrgica y hacen metástasis a tejidos distantes antes o después de su extirpación. [1] Los PCA recurrentes, irresecables y metastásicos han sido tratados con quimioterapia y/o radioterapia . [10] [11] Sin embargo, el PCA metastásico ha respondido mal a estos tratamientos y tiene un mal pronóstico. [12]
Debido a su rareza y falta de características clínicas distintivas y apariencias histológicas físicas y microscópicas variables , el diagnóstico de porocarcinomas es a menudo un desafío. [1] El PCA ha sido comúnmente mal diagnosticado o sobrediagnosticado. [4] [9] El infradiagnóstico puede haber sido responsable de un estudio reciente realizado en un solo centro del Reino Unido que informó que el número de casos de PCA había aumentado 3 veces en los 4 años anteriores y se esperaba que aumentara rápidamente aún más durante la próxima década. [9]
En un estudio amplio que revisó todos los informes de la literatura sobre PCA hasta el 1 de diciembre de 2016, los pacientes (incluidos aquellos con un poroma que luego progresó a un PCA) presentaron un solo nódulo o masa epidérmica (71,2 % de los casos), masa/nódulo ulcerado (18,3 %), placa (9,8 %), hinchazón (1,3 %), verruga (0,6 %), pápula (0,6&) o nevo (es decir, lunar, 0,6 %). Los pacientes tenían entre 6 meses y 97 años (edad promedio 67,57 años). Las lesiones se presentaron en la cabeza y el cuello (39,9 % de los casos), piernas (33,9 %), brazos (8,8 %), espalda (5,1 %), pared torácica (4,6 %), genitales (4,0 %), abdomen (2,6 %) o alrededor del área anal (0,6 %) y habían estado presentes durante tan solo 4 días o hasta 60 años (promedio 5,6 años). Metástasis (más comúnmente involucrando los ganglios linfáticos cercanos a la lesión primaria) fueron diagnosticadas en la presentación en el 31% de los casos. [2] Otros estudios reportan que: a) tumores de PCA se presentaron con tamaños promedio de 2.53 cm (rango de 0.3–7 cm) en diámetro máximo; [11] b) tumores de PCA en la presentación eran comúnmente de color rojo a violeta, usualmente <2 cm en diámetro máximo; y típicamente asintomáticos pero pueden haber sido llamados a la atención debido a sangrado espontáneo, ulceración, picazón repentina, dolor o crecimiento rápido; [13] c) en 37 casos, metástasis estuvieron presentes en el 16.2% de los casos en la presentación y ocurrieron en dos casos (5.4% de los casos) 3 y 17 meses después del diagnóstico; [4] d) no se encontró enfermedad metastásica en la presentación o después de un seguimiento de 3 años en 7 casos; [10] e) Los PCA han hecho metástasis en zonas de la piel cercanas o distales, ganglios linfáticos locales o en los huesos, vejiga, mama, retroperitoneo , ovario, hígado, pulmón, [11] cerebro o estómago; [2] y f) Se ha informado que los PCA aparecen en zonas de la piel previamente traumatizadas o expuestas a radiación, luz solar excesiva o linfedema crónico ; en un quiste sebáceo ; y en individuos con enfermedad de Paget extramamaria , sarcoidosis , leucemia linfocítica crónica , anemia perniciosa , enfermedad de Hodgkin , nevo sebáceo , VIH/SIDA , xeroderma pigmentoso , inmunosupresión causada por una enfermedad o quimioterapia , anemia perniciosa y xeroderma pigmentosa . [11] [13]
La histopatología microscópica de los tumores poromas benignos teñidos con colorantes hematoxilina y eosina consiste en células poroides (es decir, células pequeñas y redondas con núcleos ovalados y poco citoplasma) mezcladas con células cuticulares (es decir, células similares al epitelio ) con núcleos colocados centralmente y abundante citoplasma eosinofílico (es decir, de color rosa o rojo debido a la captación de la tinción de eosina) . [14] Los porocarcinomas se diferencian de los poromas por su contenido de células que son más irregulares en tamaño y contienen núcleos deformados [14] que a menudo tienen nucléolos visibles . [15] A diferencia de las células tumorales en los poromas, las células tumorales PCA a menudo parecen invadir los tejidos normales cercanos. [1] están proliferando rápidamente como lo demuestra su mayor actividad mitótica , y pueden haberse diferenciado (este proceso se denomina metaplasia ) para aparecer como células escamosas , células claras , células mucosas o células fusiformes. [11] Los tejidos de PCA pueden contener áreas de necrosis (es decir, células muertas). [16]
Un gran estudio de revisión informó que las células tumorales PCA son positivas a la tinción de ácido peryódico-Schiff (30 de 30 casos evaluados) y expresan (como se detecta mediante inmunoensayos ) antígeno de membrana epitelial (51 de 51 casos), citoqueratinas 1 a 8, 10, 14 a 16 y/o 19, como se detecta utilizando el cóctel de anticuerpos AE1/AE3 que detecta estas pero no las citoqueratinas 17 o 18 (22 de 22 casos), Ki-67 (6 de 6 casos), citoqueratina 7 (15 de 19 casos), TP63 (7 de 7 casos), antígeno carcinoembrionario (58 de 61 casos), p53 (7 de 8 casos) y S100 (8 de 21 casos). No se detectaron CK20 , sinaptofisina y TTF-1 en los 10, 4 y 4 casos, respectivamente, que se analizaron para estas proteínas. [17] Otro estudio de revisión informó que las células tumorales de PCA expresan citoqueratina 19 (13 de 14 casos), el protooncogén c-Kit (11 de 14 casos) y la molécula de adhesión de células epiteliales detectada por tinción de BerEp4 (8 de 14 casos). [18] Un estudio en uno a unos pocos pacientes informó que estas células tumorales expresan citoqueratina 5 , citoqueratina 6 , queratina 7 , queratina 20 , Ki-67, MUC1 y Bcl-2, pero no antígeno carcinoembrionario , TP63 , S100 , CD43 o GCDFP15 . [19] Finalmente, un estudio reciente sobre un paciente informó que las células tumorales de PCA expresan antígeno de membrana epitelial, TP63, citoqueratinas detectadas por anticuerpos AE1/AE3, antígeno carcinoembrionario y factor de transcripción asociado a microftalmia, pero no S100, citoqueratina 7 o citoqueratina 20. [ 20] La presencia o ausencia de estas proteínas marcadoras se utiliza para apoyar el diagnóstico de que una lesión cutánea es un tumor de PCA. [18] [19] [20]
Un estudio de 11 porocarcinomas detectó un gen de fusión YAP-NUTM1 en las células tumorales en 6 casos, mientras que una muestra de 104 promos encontró este gen de fusión en 21 casos; el gen de fusión YAP-NUTM1 no se detectó en una amplia gama de otros tipos de tumores de piel. [1] Otros estudios han encontrado evidencia indirecta de que este gen de fusión se expresó en las células de tejido PCA de 5 de 12 [21] y 8 de 40 casos de PCA. [22] Un gen de fusión es un gen anormal que consiste en partes de dos genes diferentes que se fusionan como resultado de una mutación genética a gran escala, como una translocación cromosómica , una deleción intersticial o una inversión . El gen de fusión YAP1-NUTM1 es una translocación que fusiona parte de la región codificante de proteínas del gen NUTM1 ubicada en la banda 14 en el brazo largo (o "q") del cromosoma 15 con una parte del gen YAP1 ubicada en la banda 22.1 en el brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 11 [23] Los estudios en células de queratinocitos dérmicos humanos inmortalizados cultivados (es decir, HDK) y células de fibroblastos embrionarios de ratón NIH-3T3 encontraron que los genes de fusión YAP1 -NUTM1 estimulaban el crecimiento independiente del anclaje de las células NIH - 3T3 y activaban un gen reportero miembro de la familia del factor potenciador de la transcripción (es decir, miembro de la familia TEAD) . [1] Los factores de transcripción de la familia TEAD (también conocidos como factores potenciadores de la transcripción (TEF) en humanos incluyen cuatro miembros, TEAD1 , TEAD2 , TEAD3 y TEAD4 que son factores de transcripción , es decir, proteínas que regulan la expresión de varios genes. Los factores de transcripción TEAD interactúan con los correguladores de la transcripción , incluida en particular la proteína YAK1, para activar varias vías de señalización celular , incluida la vía Hippo , y para regular la maduración celular, la proliferación celular y el desarrollo de varios tejidos, órganos y cánceres. Los cánceres asociados con la sobreexpresión o sobreactivación de los factores de transcripción TEAD incluyen los de mama, riñones, estómago, hígado, colon, recto, próstata, cerebro (es decir, meduloblastomas ) y el área de cabeza y cuello (es decir, carcinomas de células escamosas ). [24] [25] [26] Se sugiere que laEl gen de fusión YAP1-NUTM1 y la vía Hippo que activa pueden contribuir al desarrollo y progresión de PCA y servir como objetivos terapéuticos para tratar tumores PCA portadores del gen de fusión YAP1-NUTM1 . [2] [21] Sin embargo, se necesitan más estudios para confirmar estas sugerencias. [1] [25] [26] [27] También se ha informado que los tejidos tumorales de CPA expresan el gen de fusión YAP1 - MAML2 (1 de 11 casos), [1] el gen de fusión EMC7-NUTM1 ( EMC7 es el gen de la subunidad 7 del complejo de proteína de membrana del RE, ver complejo de proteína de membrana del retículo endoplasmático ) en un solo caso y, en casos individuales, mutaciones en los genes supresores de tumores TP53 , RB1 , CDKN2A [28] [12] y HRAS [14] . Se necesitan más estudios para determinar si la última fusión o los genes mutados se pueden utilizar como marcadores de diagnóstico o objetivos terapéuticos para tratar tumores PCA. [1] [28]
El diagnóstico de PCA se basa en determinar que una lesión cutánea tiene una de varias formas, presentaciones y apariencias histológicas microscópicas. Sin embargo, su diagnóstico se considera difícil. [1] Los PCA se han diagnosticado erróneamente como varios trastornos, incluidos poromas, carcinomas de células escamosas , carcinomas de células basales , queratosis seborreica , nevos (es decir, lunares), melanomas amelanóticos , [10] melanomas de propagación superficial , [12] granulomas piógenos , fibromas , adenocarcinomas metastásicos , verrugas vulgares (es decir, verrugas), [4] lesiones cutáneas asociadas a la enfermedad de Paget de la mama , [12] carcinoma de células de Merkel , hidradenocarcinomas de células claras y metástasis cutáneas de otros cánceres. [16] Las lesiones de PCA tienen características histológicas que ayudan a distinguirlas de estas otras lesiones cutáneas: normalmente consisten en células de tamaño mediano, de rápida proliferación con núcleos atípicos, uniones celulares y formaciones intracelulares de estructuras similares a conductos; pueden tener áreas de tejido que son necróticas y/o contienen conductos parcialmente formados revestidos con células epiteliales cuboidales/columnares (este último factor es un fuerte indicador de PCA); [4] y a menudo evidencian invasión de tejidos cercanos. [4] En casos poco claros, la expresión de proteínas marcadoras clave por células de tejido tumoral, detectadas por análisis de inmunohistoquímica , se ha utilizado para aclarar el diagnóstico. [1] [17] [11] Por ejemplo, lesiones que contienen células tumorales que expresan citoqueratinas y CK 34B12 pero no antígeno prostático específico o fosfatasa ácida prostática específica ; [11] p16 pero no proteína de retinoblastoma ; [11] o antígeno carcinoembrionario y NUC1 pero negativo para tinción de ácido peryódico-Schiff [4] se han utilizado para apoyar el diagnóstico de PCA. La detección de las transcripciones del gen de fusión YAP1-NUTM1 o la proteína del producto en las células del tejido tumoral de una lesión también puede ayudar a identificar un tumor como un PCA o un poroma. [1] Finalmente, la presencia de enfermedad metastásica indicaría que la lesión no es una lesión benigna como un poroma, queratosis seborreica, nevo, fibroma o verruga. [4] [14]
El tratamiento oportuno es esencial en el tratamiento de PCA para reducir la posibilidad de desarrollar enfermedad metastásica. [12] Debido a su rareza, los mejores tratamientos para PCA no se han estudiado formalmente y siguen sin estar claros. [1] La escisión del tumor utilizando márgenes de escisión local amplios o cirugía micrográfica de Mohs para asegurar que se elimine todo el tejido maligno han sido los tratamientos recomendados con más frecuencia para PCA localizado. [10] La eliminación de todas las células tumorales es necesaria para la terapia curativa. [20] Es más probable que haya metástasis en lesiones de PCA que: a) desarrollen sangrado espontáneo, ulceración, picazón repentina, dolor o crecimiento rápido; [4] [13] b) estén acompañadas de ganglios linfáticos centinela agrandados , es decir, ganglios linfáticos que drenan el sitio del tumor; [10] c) consten de células poco diferenciadas detectadas en la biopsia; [11] d) penetren 7 mm o más en la piel; e) contienen células de rápida proliferación, definidas por la presencia de 14 o más células en mitosis por campo microscópico de alta potencia; [9] o f) se presentan en el perineo, el tronco o las extremidades inferiores. [17] En estos casos, los estudios recomiendan que los pacientes sean examinados más completamente para detectar metástasis antes de la cirugía mediante linfadenectomía (es decir, disección de ganglios linfáticos) para verificar la metástasis y extirpar los ganglios linfáticos que drenan el sitio del tumor de la piel [10] y mediante resonancia magnética , tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada , rayos X , [17] métodos de imágenes por ultrasonido [10] para detectar metástasis. Los casos de PCA en los que la resección quirúrgica del tumor primario no elimina todas las células malignas o el tumor recurre en su sitio de extirpación (~20% recurre en el sitio primario dentro de un año de la escisión [12] ) se han tratado con resecciones repetidas y/o radioterapia local . La radioterapia adyuvante también puede ser útil para tratar tumores APC localizados que tienen un alto riesgo de metástasis, como tumores que tienen >5 cm de diámetro máximo, han invadido los vasos linfáticos o contienen células poco diferenciadas. [16]
Los pacientes que no lograron eliminar completamente su enfermedad con procedimientos quirúrgicos/radiación/linfadenectomía o que tienen metástasis quirúrgicamente inaccesibles generalmente son tratados con varios regímenes farmacológicos. [2] [10] Estos regímenes han incluido 5-fluorouracilo (es decir, 5-FU) solo, 5-FU y cisplatino , 5-FU y adriamicina y paclitaxel , [4] docetaxel y carboplatino , [11] paclitaxel y carboplatino e interleucina 2 intralesional (es decir, inyectada directamente en la lesión) , difenilciclopropenona tópica (un fármaco que se usa principalmente para tratar verrugas), [17] interleucina 2 intralesional sola, interferón alfa e isotretinoína , 5-FU tópico, docetaxel intraarterial (es decir, inyección de un fármaco en una arteria pequeña que suministra sangre a un tumor), [29] o el fármaco de inmunoterapia , pembrolizumab . [16] [20] Los dos pacientes tratados con pembrolizumab obtuvieron una respuesta completa y excelente que continuó en los exámenes de seguimiento realizados respectivamente 24 y 18 meses después del tratamiento. [16] [20] En general, sin embargo, no ha habido tratamientos farmacológicos altamente y repetidamente exitosos especificados para PCA metastásico: [11] los regímenes de tratamiento farmacológico citados se han utilizado en muy pocos casos para ser evaluados adecuadamente y en general no produjeron beneficios, o fueron mínimos o solo muy a corto plazo. [2] [10] [11]
Aunque la mayoría de los estudios han observado a los pacientes durante períodos cortos y no mencionan los tiempos de supervivencia, las tasas de supervivencia o los pronósticos definitivos, algunos estudios han informado que la PCA localizada puede tratarse con éxito mediante la extirpación quirúrgica. Sin embargo, a menudo se ha informado que la PCA es una neoplasia maligna muy agresiva [2] que a) se encuentra metastásica en el momento del diagnóstico en aproximadamente el 20% al 30% de los pacientes; b) recurre después de la extirpación quirúrgica en otro ~20% de los casos; y c) conlleva un pronóstico malo [10] con tiempos de supervivencia que a menudo son de solo unos pocos meses después del diagnóstico independientemente del tratamiento. [2] [12] Sin embargo, un estudio reciente de ocho casos de PCA no encontró positividad ganglionar, recurrencia o muerte después de los seguimientos. Se necesitan más estudios para definir el pronóstico de la PCA. [30]