El ácido quiscuálico es un agonista de los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo I , AMPA , kainato y . Es uno de los agonistas del receptor AMPA más potentes que se conocen. [2] [3] [4] [5] Provoca excitotoxicidad y se utiliza en neurociencia para destruir selectivamente neuronas en el cerebro o la médula espinal. [6] [7] [8] El ácido quiscualico se encuentra naturalmente en las semillas de las especies de Quisqualis .
La investigación realizada por el Servicio de Investigación Agrícola del USDA ha demostrado que el ácido quiscualico también está presente dentro de los pétalos de las flores del geranio zonal ( Pelargonium x hortorum ) y es responsable de causar parálisis rígida del escarabajo japonés . [9] [10] Se cree que el ácido quiscualico imita el ácido L-glutámico , que es un neurotransmisor en la unión neuromuscular de los insectos y el sistema nervioso central de los mamíferos. [11]
Combretum indicum ( Quisqualis indica var. villosa) es originario de Asia tropical, pero aún hay dudas sobre si es autóctono de África o fue introducido allí. Dado que el aminoácido que se puede aislar de sus frutos hoy en día se puede producir en el laboratorio, la planta se cultiva principalmente como planta ornamental.
Sus frutos son conocidos por tener efecto antihelmíntico , por lo que se utilizan para tratar la ascariasis. Las semillas secas se utilizan para reducir los vómitos y detener la diarrea , pero un aceite extraído de las semillas puede tener propiedades purgantes. Las raíces se toman como vermífugo y el jugo de las hojas, ablandado en aceite, se aplica para tratar úlceras, infecciones parasitarias de la piel o fiebre.
La planta se utiliza para aliviar el dolor y en las islas del Océano Índico se utiliza una decocción de sus hojas para bañar a los niños con eczema. En Filipinas, la gente mastica las frutas para aliviar la tos y las frutas y semillas trituradas se aplican para mejorar la nefritis . En Vietnam se utiliza la raíz de la planta para tratar el reumatismo . En Papua Nueva Guinea las plantas se toman como medicamento anticonceptivo.
Sin embargo, la planta no tiene sólo uso medicinal. En África occidental, los tallos largos y elásticos se utilizan para presas de peces, trampas para peces y cestería. Las flores son comestibles y se añaden en ensaladas para darle color.
El aceite de semilla contiene ácido palmítico , oleico , esteárico , linoleico , mirístico y araquidónico . Las flores son ricas en flavonoides glucósidos pelargonidina – 3 – glucósido y rutina . Las hojas y la corteza del tallo son ricas en taninos , mientras que del tallo foliar se aislaron varios difenilpropanoides.
El compuesto activo (ácido quiscualico) se asemeja a la acción del antihelmíntico α-santonina, por lo que en algunos países se utilizan las semillas de las plantas para sustituir el fármaco. Sin embargo, el ácido ha mostrado efectos excitadores en neuronas cultivadas, así como en una variedad de modelos animales, ya que causa varios tipos de convulsiones límbicas y necrosis neuronal. [12]
El ácido quiscalálico ahora se puede sintetizar comercialmente y funciona como antagonista de su receptor, que se encuentra en el sistema nervioso central de los mamíferos. [12]
Es un compuesto orgánico, asociado a la clase de L – alfa – aminoácidos. Estos compuestos tienen la configuración L del átomo de carbono alfa.
El ácido quiscuálico contiene, en su estructura, un sistema heterocíclico aromático conjugado, plano, de cinco miembros, que consta de un átomo de oxígeno y dos átomos de nitrógeno en las posiciones 2 y 4 del anillo de oxadiazol. La estructura del anillo 1,2,4-oxadiazol está presente en muchos productos naturales de importancia farmacológica. El ácido quiscualico, que se extrae de las semillas de Quisqualis indica, es un fuerte antagonista de los receptores del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico. [13]
El ácido L – quiscualico es un agonista del receptor de glutamato, que actúa en los receptores AMPA y en los receptores metabotrópicos de glutamato vinculados positivamente a la hidrólisis de fosfoinositida. Sensibiliza las neuronas del hipocampo a la despolarización por L-AP6 . [14]
Al ser un oxadiazol 3, 5 disustituido, el ácido quiscualico es un compuesto estable. [15]
Una forma de sintetizar el ácido quiscualico es mediante síntesis enzimática. Por lo tanto, la cisteína sintasa se purifica a partir de las hojas de Quisqualis indica var. villosa, mostrando dos formas de esta enzima. Ambas isoenzimas aisladas catalizan la formación de cisteína a partir de O-acetil-L-serina y sulfuro de hidrógeno , pero sólo una de ellas cataliza la formación de ácido L-quiscualico. [dieciséis]
Otra forma de sintetizar el producto es teniendo L-serina como material de partida.
El paso inicial en la síntesis es la conversión de L-serina en su derivado Nt-butoxicarbonilo. El grupo amina de la serina debe protegerse, por lo que se añadió dicarbonato de di-terc-butilo en isopropanol e hidróxido de sodio acuoso, a temperatura ambiente. El resultado de la reacción es el ácido protegido Nt-Boc. Siguió la acilación de este ácido con clorhidrato de O-bencilhidroxilamina. La serina protegida con T-Boc se trató con un equivalente de cloroformiato de isobutilo y N-metilmorfolina en THF seco, dando como resultado anhídrido mixto. Esto luego reacciona con O - bencilhidroxilamina para dar el hidroxamato. El hidroxamato procede a convertirse en β-lactama, que se hidrolizó al hidroxilaminoácido (77) mediante tratamiento con un equivalente de hidróxido de sodio. Después de la acidificación con una solución acuosa saturada de ácido cítrico, se aisló el producto final, ácido L-quiscuálico. [17]
El ácido quiscualico es funcionalmente similar al glutamato , que es un agonista endógeno de los receptores de glutamato. Funciona como neurotransmisor en la unión neuromuscular de los insectos y en el SNC . Pasa la barrera hematoencefálica y se une a los receptores de la superficie celular AMPA y a los receptores de kainato en el cerebro.
El receptor AMPA es un tipo de receptor ionotrópico de glutamato acoplado a canales iónicos y cuando se une a un ligando, modula la excitabilidad al activar el flujo de iones de calcio y sodio hacia el dominio intracelular. [18] Por otro lado, los receptores de kainato se conocen menos que los receptores AMPA. Aunque la función es algo similar: el canal iónico permea el flujo de iones de sodio y potasio y, en menor medida, de iones de calcio. [ cita necesaria ]
Como se mencionó, la unión del ácido quiscualico a estos receptores conduce a una entrada de iones de calcio y sodio en las neuronas, lo que desencadena cascadas de señalización posteriores. La señalización del calcio involucra efectores de proteínas como las quinasas ( CaMK , MAPK/ERKs ), el factor de transcripción CREB y varias fosfatasas. Regula la expresión genética y puede modificar las propiedades de los receptores. [19]
Los iones de sodio y calcio juntos generan un potencial postsináptico excitador (EPSP) que desencadena potenciales de acción . Vale la pena mencionar que la sobreactivación de los receptores de glutamato y kainato provoca excitotoxicidad y daño neurológico . [19]
Una dosis mayor de ácido quiscualico sobreactiva estos receptores que pueden inducir convulsiones , debido a los potenciales de acción prolongados que activan las neuronas. El ácido quiscalálico también se asocia con diversos trastornos neurológicos como la epilepsia y los accidentes cerebrovasculares . [20]
Los receptores metabotrópicos de glutamato, también conocidos como mGluR, son un tipo de receptor de glutamato que son miembros de los receptores acoplados a proteína G. Estos receptores son importantes en la comunicación neuronal, la formación de la memoria, el aprendizaje y la regulación. Al igual que el glutamato, el ácido quiscualico se une a este receptor y muestra una potencia aún mayor, principalmente para mGlu1 y mGlu5 y ejerce sus efectos a través de un complejo sistema de segundo mensajero. [21] La activación de estos receptores conduce a un aumento de trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG) mediante la activación de la fosfolipasa C (PLC). Finalmente, IP3 se difunde para unirse a los receptores IP3 en el RE , que son canales de calcio que eventualmente aumentan la concentración de calcio en la célula. [22]
Los efectos del ácido quiscualico dependen de la ubicación y el contexto. Se sabe que estos 2 receptores potencian la actividad de los receptores de N-metil-D-aspartato ( NMDAR ), un cierto tipo de canal iónico que es neurotóxico. Se ha descubierto que cantidades excesivas de NMDA causan daño a las neuronas en presencia de los receptores mGlu1 y mGlu5. [23]
La activación de los mGluR del grupo 1 está implicada en la plasticidad sináptica y contribuye tanto a la neurotoxicidad como a la neuroprotección , como la protección de la retina contra la toxicidad de NMDA, mencionada anteriormente. [24] Provoca una reducción en la expresión de ZENK , lo que conduce a la miopía en los pollos. [25]
Los estudios en ratones han sugerido que mGlu1 puede estar involucrado en el desarrollo de ciertos cánceres. [26] Sabiendo que estos tipos de receptores se localizan principalmente en el tálamo , el hipotálamo y las regiones del núcleo caudado del cerebro, la sobreactivación de estos receptores por el ácido quiscualico puede sugerir un papel potencial en los trastornos del movimiento.
El ácido quiscuálico es un aminoácido excitador (EAA) y un potente agonista de los receptores metabotrópicos de glutamato, donde la evidencia muestra que la activación de estos receptores puede causar una sensibilización duradera de las neuronas a la despolarización , un fenómeno llamado "efecto Quis". [27]
Los primeros usos del ácido quiscualico en la investigación se remontan a 1975, [28] donde la primera descripción del ácido señaló que tenía fuertes efectos excitadores en la médula espinal de ranas y ratas, así como en la unión neuromuscular de los cangrejos de río. [17] Desde entonces, su uso principal en la investigación ha sido como modelo para modelos excitotóxicos de estudios de lesión de la médula espinal (LME). Cuando se inyecta en la médula espinal, el ácido quiscualico puede provocar una activación excesiva de los receptores de glutamato, lo que provoca daño y pérdida neuronal. [29] Este modelo excitotóxico se ha utilizado para estudiar los mecanismos de la LME y desarrollar tratamientos potenciales para afecciones relacionadas. Varios estudios han demostrado experimentalmente la similitud entre la patología y los síntomas de la LME inducida por inyecciones de ácido quiscualico y los observados en lesiones clínicas de la médula espinal. [29] [30]
Después de la administración de quis-inyección, las neuronas espinales ubicadas cerca de áreas de degeneración neuronal y cavitación exhiben una disminución en el umbral mecánico , lo que significa que se vuelven más sensibles a los estímulos mecánicos. Esta mayor sensibilidad se acompaña de respuestas prolongadas después del alta. Estos resultados sugieren que los agonistas de aminoácidos excitadores pueden inducir cambios morfológicos en la médula espinal, que pueden conducir a cambios fisiológicos en las neuronas adyacentes, lo que en última instancia resulta en una mecanosensibilidad alterada. [29] [31]
Existe evidencia que sugiere que los aminoácidos excitadores como el ácido quiscualico desempeñan un papel importante en la inducción de la muerte celular después de un accidente cerebrovascular, hipoxia-isquemia y lesión cerebral traumática. [29] [32] [33]
Los estudios que involucran la unión del ácido quiscualico han indicado que el aminoácido no muestra selectividad por un subtipo de receptor específico singular, que inicialmente se identificó como el receptor de quiscualato. [28] En cambio, demuestra una alta afinidad por otros tipos de receptores de aminoácidos excitadores, incluidos kainato, AMPA y receptores metabotrópicos, así como por algunos sitios de transporte, como los sitios sensibles a L-AP4 dependientes de cloruro . Además, también muestra afinidad por ciertas enzimas responsables de escindir dipéptidos, incluida la enzima responsable de escindir N-acetil-aspartilglutamato (NAALADasa). [28] [34]
En cuanto a la biodisponibilidad , no existe información en la base de datos, ya que hay investigaciones limitadas sobre su farmacocinética . Sin embargo, aunque la biodisponibilidad no está bien establecida, los estudios en ratas sugieren que la edad puede influir en la presencia de los efectos del ácido quiscualico administrado. Un experimento que se realizó en ratas de dos grupos de edad (de 20 y 60 días) demostró que, cuando se les administraron microinyecciones de ácido quiscualico, las ratas de 60 días sufrieron más convulsiones en comparación con las ratas más jóvenes. Además, a las ratas se les dio la misma cantidad de ácido quiscualico; sin embargo, los animales inmaduros recibieron una dosis más alta por peso corporal, lo que implica que el daño infligido por el aminoácido excitador puede haber sido comparativamente menor en los animales más jóvenes. [35]
El ácido quiscuálico no se ha utilizado en ensayos clínicos y actualmente no tiene uso medicinal, [36] por lo que no se ha informado sobre efectos adversos o secundarios.
Ha habido una disminución significativa en la investigación realizada sobre el ácido quiscalálico después de principios de la década de 2000, posiblemente atribuida a una falta de especificidad y/o falta de otros usos clínicos aparte de las investigaciones de LME, que han progresado con otros métodos de investigación. [36]
El ácido quiscuálico ingresa al organismo a través de diferentes vías, como ingestión, inhalación o inyección. El proceso ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) se ha estudiado mediante diversos modelos animales en el laboratorio.
Absorción: el ácido quiscualico es una molécula pequeña y lipófila, por lo que se espera que sea rápida. Se prevé que sea absorbido en el intestino humano y desde allí circule hasta la barrera hematoencefálica . [35] El análisis de los sistemas de transporte de aminoácidos es complejo por la presencia de múltiples transportadores con especificidad superpuesta. Dado que el glutamato y el ácido quiscualico son similares, se predice que el transporte de sodio/potasio en el tracto gastrointestinal es el sitio de absorción del ácido.
Distribución: conociendo los receptores a los que se une, se puede predecir fácilmente dónde está presente el ácido, como: hipocampo , ganglios basales , regiones olfativas.
Metabolismo: se cree que el ácido quiscualico se metaboliza en el hígado mediante metabolismo oxidativo llevado a cabo por las enzimas del citocromo P450 , la glutatión S-transferasa (agentes desintoxicantes). Un estudio demostró que la exposición al ácido quiscualico reveló que P450 y GST estaban involucrados. [37] También se confirma mediante el uso de la herramienta admetSAR para evaluar las propiedades químicas de ADMET . [35] Se cree que sus metabolitos son NMDA y ácido quinolínico .
Excreción: En su mayoría, como regla general, los aminoácidos sufren transaminación/desaminación en el hígado. Así, los aminoácidos se convierten en amoníaco y cetoácidos, que finalmente se excretan a través de los riñones.
Cabe mencionar que la farmacocinética del ácido quiscualico no ha sido ampliamente estudiada y existe escasa información disponible sobre su proceso ADME. Por lo tanto, se necesita más investigación para comprender completamente el metabolismo del ácido en el cuerpo.
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