Ocho tipos diferentes de mGluR, denominados mGluR 1 a mGluR 8 ( GRM1 a GRM8 ), se dividen en los grupos I, II y III. [1] [3] [4] [8] Los tipos de receptores se agrupan según la estructura del receptor y la actividad fisiológica. [2] Los mGluR se dividen a su vez en subtipos, como mGluR 7a y mGluR 7b .
Los mGluR del grupo I, pero no otros grupos, son activados por la 3,5-dihidroxifenilglicina (DHPG), [14] un hecho que es útil para los experimentadores porque les permite aislarlos e identificarlos.
Grupo II y Grupo III
Los receptores del grupo II, incluidos los mGluR 2 y 3, y del grupo III, incluidos los mGluR 4, 6, 7 y 8, (con algunas excepciones) previenen la formación de monofosfato de adenosina cíclico , o AMPc, activando una proteína G que inhibe la enzima adenilil ciclasa , que forma AMPc a partir de ATP . [1] [3] [4] [17] Estos receptores participan en la inhibición presináptica, [8] y no parecen afectar el potencial de membrana postsináptico por sí mismos. Los receptores de los grupos II y III reducen la actividad de los potenciales postsinápticos, tanto excitadores como inhibidores, en la corteza. [4]
Los productos químicos 2-(2,3-dicarboxiciclopropil)glicina (DCG-IV) y eglumegad activan solo los mGluR del grupo II, mientras que el 2-amino-4-fosfonobutirato (L-AP4) activa solo los mGluR del grupo III. [14] También se han desarrollado varios moduladores alostéricos positivos selectivos de subtipo que activan solo el subtipo mGlu2, como la bifenilindanona A.
LY-341,495 y MGS-0039 son fármacos que actúan como antagonistas selectivos bloqueando ambos receptores metabotrópicos de glutamato del grupo II, mGluR 2 y mGluR 3 . [18] RO4491533 actúa como un modulador alostérico negativo de mGluR 2 y mGluR 3 . [19]
Localización
Los diferentes tipos de mGluR se distribuyen de manera diferente en las células. Por ejemplo, un estudio encontró que los mGluR del grupo I están ubicados principalmente en partes postsinápticas de las células, mientras que los grupos II y III están ubicados principalmente en elementos presinápticos, [14] aunque se han encontrado en membranas tanto presinápticas como postsinápticas. [8]
Además, los diferentes subtipos de mGluR se encuentran predominantemente en diferentes partes del cuerpo. Por ejemplo, mGluR 4 se localiza únicamente en el cerebro, en localizaciones como el tálamo , el hipotálamo y el núcleo caudado . [20] Se cree que todos los mGluR excepto mGluR 6 existen en el hipocampo y la corteza entorrinal . [14]
Roles
Se cree que los mGluR desempeñan un papel en una variedad de funciones diferentes.
Modulación de otros receptores.
Se sabe que los receptores metabotrópicos de glutamato actúan como moduladores de (afecta la actividad de) otros receptores. Por ejemplo, se sabe que los mGluR del grupo I aumentan la actividad de los receptores de N -metil - D -aspartato (NMDAR), [12] [13] un tipo de receptor ligado a canales iónicos que es central en un proceso neurotóxico llamado excitotoxicidad . Las proteínas llamadas proteínas PDZ frecuentemente anclan los mGluR lo suficientemente cerca de los NMDAR para modular su actividad. [21]
Se ha sugerido que los mGluR pueden actuar como reguladores de la vulnerabilidad de las neuronas a la excitotoxicidad (un proceso neuroquímico mortal que implica la sobreactivación del receptor de glutamato) a través de su modulación de los NMDAR, el receptor más involucrado en ese proceso. [22] Se ha descubierto que cantidades excesivas de N -metil- D -aspartato (NMDA), el agonista específico selectivo de los NMDAR, causan más daño a las neuronas en presencia de agonistas mGluR del grupo I. [23] Por otro lado, los agonistas de los mGluR del grupo II [24] y III reducen la actividad NMDAR. [15]
Los mGluR de los grupos II [25] y III [23] tienden a proteger a las neuronas de la excitotoxicidad, [15] [26] [27] posiblemente reduciendo la actividad de los NMDAR.
También se cree que los receptores metabotrópicos de glutamato afectan la neurotransmisión dopaminérgica y adrenérgica . [28]
Dado que los receptores metabotrópicos de glutamato participan en una variedad de funciones, las anomalías en su expresión pueden contribuir a la enfermedad. Por ejemplo, estudios con ratones mutantes han sugerido que mutaciones en la expresión de mGluR 1 pueden estar implicadas en el desarrollo de ciertos tipos de cáncer. [31] Además, la manipulación de mGluR puede ser útil en el tratamiento de algunas afecciones. Por ejemplo, un ensayo clínico sugirió que un agonista mGlu 2/3 , LY354740, era eficaz en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada . [32] Además, algunos investigadores han sugerido que la activación de mGluR 4 podría usarse como tratamiento para la enfermedad de Parkinson . [33]
Más recientemente, los mGluR del grupo I se han implicado en la patogénesis del X frágil , un tipo de autismo , [34] y varios estudios están probando actualmente el potencial terapéutico de fármacos que modifican estos receptores. [35]
También hay cada vez más pruebas de que los agonistas metabotrópicos del receptor de glutamato del grupo II pueden desempeñar un papel en el tratamiento de la esquizofrenia. La esquizofrenia se asocia con déficits en las interneuronas inhibidoras corticales que liberan GABA y anomalías sinápticas asociadas con déficits en la función del receptor NMDA. [36] Estos déficits inhibidores pueden afectar la función cortical a través de la desinhibición cortical y la asincronía. [37] Se demostró que el fármaco LY354740 (también conocido como Eglumegad , un agonista mGlu 2/3 ) atenúa las anomalías fisiológicas y cognitivas en estudios en animales y humanos sobre los efectos del antagonista del receptor NMDA y los alucinógenos serotoninérgicos , [38] [39] [40] [41] respaldando la evidencia clínica posterior de la eficacia de un agonista mGluR 2/3 en el tratamiento de la esquizofrenia. [42]
Se ha demostrado que el mismo fármaco interfiere en el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal , y la administración oral crónica de este fármaco produce una reducción marcada de los niveles basales de cortisol en los macacos capot ( Macaca radiata ); La infusión aguda de LY354740 resultó en una marcada disminución de la respuesta al estrés inducida por yohimbina en esos animales. [43] También se ha demostrado que LY354740 actúa sobre el receptor metabotrópico de glutamato 3 (GRM3) de las células adrenocorticales humanas , regulando negativamentealdosterona sintasa , CYP11B1 , y la producción de esteroides suprarrenales (es decir, aldosterona y cortisol ). [44]
Historia
La primera demostración de que el glutamato podía inducir la formación de moléculas pertenecientes a un importante sistema de segundos mensajeros fue en 1985, cuando se demostró que podía estimular la formación de fosfatos de inositol . [45] Este hallazgo permitió en 1987 dar una explicación para las respuestas oscilatorias del glutamato iónico y proporcionar más evidencia de la existencia de receptores metabotrópicos de glutamato. [46] En 1991 se clonó el primer receptor metabotrópico de glutamato de la familia de siete dominios transmembrana. [47] Informes más recientes sobre receptores de glutamato ionotrópicos capaces de acoplarse a sistemas de transducción metabotrópicos [48] [49] sugieren que las respuestas metabotrópicas del glutamato podrían no limitarse a siete receptores de glutamato metabotrópicos de dominio transmembrana.
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Otras lecturas
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enlaces externos
Receptores metabotrópicos + glutamato + en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.