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factor de crecimiento de fibroblastos

Los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) son una familia de proteínas de señalización celular producidas por macrófagos ; Están implicados en una amplia variedad de procesos, sobre todo como elementos cruciales para el desarrollo normal de las células animales. Cualquier irregularidad en su función conduce a una serie de defectos de desarrollo. Estos factores de crecimiento suelen actuar como moléculas sistémicas o circulantes localmente de origen extracelular que activan los receptores de la superficie celular. Una propiedad definitoria de los FGF es que se unen a la heparina y al sulfato de heparán . Por lo tanto, algunos quedan secuestrados en la matriz extracelular de los tejidos que contiene proteoglicanos de heparán sulfato y se liberan localmente tras una lesión o remodelación del tejido. [1]

Familias

En humanos, se han identificado 23 miembros de la familia FGF, todos los cuales son moléculas de señalización estructuralmente relacionadas : [2] [3] [4]

Receptores

La familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos de mamíferos tiene 4 miembros, FGFR1 , FGFR2 , FGFR3 y FGFR4 . Los FGFR constan de tres dominios extracelulares de tipo inmunoglobulina (D1-D3), un dominio transmembrana de un solo tramo y un dominio de tirosina quinasa intracelular dividido . Los FGF interactúan con los dominios D2 y D3, siendo las interacciones D3 las principales responsables de la especificidad de unión al ligando (ver más abajo). La unión del heparán sulfato está mediada por el dominio D3. Un tramo corto de aminoácidos ácidos ubicado entre los dominios D1 y D2 tiene funciones autoinhibitorias. Este motivo de "caja ácida" interactúa con el sitio de unión del sulfato de heparán para prevenir la activación del receptor en ausencia de FGF. [12]

El empalme alternativo de ARNm da lugar a variantes 'b' y 'c' de FGFR 1, 2 y 3. A través de este mecanismo, se pueden expresar siete subtipos de FGFR de señalización diferentes en la superficie celular. Cada FGFR se une a un subconjunto específico de FGF. De manera similar, la mayoría de los FGF pueden unirse a varios subtipos de FGFR diferentes. A veces se hace referencia al FGF1 como el "ligando universal", ya que es capaz de activar los 7 FGFR diferentes. Por el contrario, el FGF7 (factor de crecimiento de queratinocitos, KGF) se une sólo al FGFR2b (KGFR). [13]

Se cree que el complejo de señalización en la superficie celular es un complejo ternario formado entre dos ligandos de FGF idénticos, dos subunidades de FGFR idénticas y una o dos cadenas de sulfato de heparán .

Historia

Armelin encontró una actividad del factor de crecimiento mitogénico en extractos de pituitaria en 1973 [14] y un trabajo posterior de Gospodarowicz, como se informó en 1974, describió un aislamiento más definido de proteínas del extracto de cerebro de vaca que, cuando se probó en un bioensayo que provocó la proliferación de fibroblastos , llevó a estos investigadores a aplicar el nombre de "factor de crecimiento de fibroblastos". [15] En 1975, fraccionaron aún más el extracto usando pH ácido y básico y aislaron dos formas ligeramente diferentes que fueron denominadas "factor de crecimiento de fibroblastos ácido" (FGF1) y "factor de crecimiento de fibroblastos básico" (FGF2). Estas proteínas tenían un alto grado de homología de secuencia entre sus cadenas de aminoácidos, pero se determinó que eran proteínas distintas.

No mucho después de que se aislaran FGF1 y FGF2, otro grupo de investigadores aisló un par de factores de crecimiento que se unen a heparina y que denominaron HBGF-1 y HBGF-2, mientras que un tercer grupo aisló un par de factores de crecimiento que causaron la proliferación de células en un bioensayo que contiene células endoteliales de vasos sanguíneos , a las que llamaron ECGF1 y ECGF2. Finalmente se demostró que estas proteínas descubiertas de forma independiente eran los mismos conjuntos de moléculas, es decir, FGF1, HBGF-1 y ECGF-1 eran todos el mismo factor de crecimiento de fibroblastos ácido descrito por Gospodarowicz, et al., mientras que FGF2, HBGF-2 y ECGF -2 eran todos el mismo factor de crecimiento de fibroblastos básico. [1]

Funciones

Los FGF son proteínas multifuncionales con una amplia variedad de efectos; suelen ser mitógenos, pero también tienen efectos reguladores, morfológicos y endocrinos. Se les ha denominado alternativamente factores de crecimiento " pluripotentes " y factores de crecimiento "promiscuos" debido a sus múltiples acciones sobre múltiples tipos de células. [16] [17] Promiscuo se refiere al concepto de bioquímica y farmacología de cómo una variedad de moléculas pueden unirse y provocar una respuesta de un solo receptor. En el caso del FGF, cuatro subtipos de receptores pueden ser activados por más de veinte ligandos de FGF diferentes . Por lo tanto, las funciones de los FGF en los procesos de desarrollo incluyen la inducción del mesodermo , el patrón anteroposterior, [8] el desarrollo de las extremidades , la inducción neural y el desarrollo neural , [18] y en la angiogénesis de sistemas/tejidos maduros , la organización de los queratinocitos y los procesos de cicatrización de heridas .

El FGF es fundamental durante el desarrollo normal tanto de vertebrados como de invertebrados y cualquier irregularidad en su función conduce a una variedad de defectos de desarrollo. [19] [20] [21] [22]

Los FGF secretados por los hipoblastos durante la gastrulación aviar desempeñan un papel en la estimulación de una vía de señalización Wnt que participa en el movimiento diferencial de las células falciformes de Koller durante la formación de la raya primitiva . [23] Izquierda, angiografía de la red vascular recién formada en la región de la pared frontal del ventrículo izquierdo. Derecha, análisis que cuantifica el efecto angiogénico. [24]

Si bien las células pueden secretar muchos FGF para actuar sobre objetivos distantes, algunos FGF actúan localmente dentro de un tejido e incluso dentro de una célula. El FGF2 humano se presenta en isoformas de bajo peso molecular (LMW) y alto peso molecular (HMW) . [25] LMW FGF2 es principalmente citoplasmático y funciona de manera autocrina , mientras que HMW FGF2 es nuclear y ejerce actividades a través de un mecanismo intracrino .

Una función importante de FGF1 y FGF2 es la promoción de la proliferación de células endoteliales y la organización física de las células endoteliales en estructuras en forma de tubo. De este modo promueven la angiogénesis , el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura preexistente . FGF1 y FGF2 son factores angiogénicos más potentes que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). [26] Se ha demostrado en estudios experimentales clínicos que FGF1 induce angiogénesis en el corazón. [24]

Además de estimular el crecimiento de los vasos sanguíneos, los FGF desempeñan un papel importante en la cicatrización de heridas. FGF1 y FGF2 estimulan la angiogénesis y la proliferación de fibroblastos que dan lugar al tejido de granulación , que llena el espacio/cavidad de la herida en las primeras etapas del proceso de cicatrización. FGF7 y FGF10 (también conocidos como factores de crecimiento de queratinocitos KGF y KGF2, respectivamente) estimulan la reparación de la piel y los tejidos mucosos lesionados al estimular la proliferación, migración y diferenciación de las células epiteliales , y tienen efectos quimiotácticos directos sobre la remodelación del tejido.

Durante el desarrollo del sistema nervioso central , los FGF desempeñan funciones importantes en la proliferación, la neurogénesis , el crecimiento y la diferenciación de las células madre neurales . La señalización del FGF es importante para promover el crecimiento del área de superficie de la corteza cerebral en desarrollo al reducir la diferenciación neuronal y, por lo tanto, permitir la autorrenovación de las células progenitoras corticales, conocidas como células gliales radiales , [27] y el FGF2 se ha utilizado para inducir la girificación artificial de la corteza cerebral en desarrollo. cerebro de ratón . [28] Otro miembro de la familia FGF, FGF8 , regula el tamaño y la posición de las áreas funcionales de la corteza cerebral ( áreas de Brodmann ). [29] [30]

Los FGF también son importantes para el mantenimiento del cerebro adulto. Por tanto, los FGF son determinantes importantes de la supervivencia neuronal tanto durante el desarrollo como durante la edad adulta. [31] La neurogénesis adulta dentro del hipocampo , por ejemplo, depende en gran medida de FGF2. Además, FGF1 y FGF2 parecen estar implicados en la regulación de la plasticidad sináptica y de procesos atribuidos al aprendizaje y la memoria, al menos en el hipocampo. [31]

Los 15 FGF exparacrinos son proteínas secretadas que se unen al sulfato de heparán y, por lo tanto, pueden unirse a la matriz extracelular de los tejidos que contienen proteoglicanos de sulfato de heparán . Esta acción local de las proteínas FGF se clasifica como señalización paracrina , más comúnmente a través de la vía de señalización JAK-STAT o la vía del receptor tirosina quinasa (RTK).

Los miembros de la subfamilia FGF19 ( FGF15 , FGF19 , FGF21 y FGF23 ) se unen con menos fuerza a los sulfatos de heparán y, por lo tanto, pueden actuar de forma endocrina en tejidos lejanos, como el intestino, el hígado, el riñón, el tejido adiposo y el hueso. [10] Por ejemplo:

Estructura

Se han resuelto las estructuras cristalinas de FGF1 y se ha descubierto que están relacionadas con la interleucina 1-beta . Ambas familias tienen el mismo pliegue en trébol beta que consta de una estructura de lámina beta de 12 hebras, con las láminas beta dispuestas en 3 lóbulos similares alrededor de un eje central, y 6 hebras forman un barril beta antiparalelo . [34] [35] [36] En general, las láminas beta están bien conservadas y las estructuras cristalinas se superponen en estas áreas. Los bucles intermedios están menos conservados: el bucle entre las cadenas beta 6 y 7 es ligeramente más largo en la interleucina-1 beta.

Aplicaciones clínicas

La desregulación del sistema de señalización de FGF es la base de una variedad de enfermedades asociadas con el aumento de la expresión de FGF. Los inhibidores de la señalización del FGF han demostrado eficacia clínica. [37] Se ha demostrado que algunos ligandos de FGF (particularmente FGF2) mejoran la reparación de tejidos (por ejemplo, quemaduras de piel, injertos y úlceras) en una variedad de entornos clínicos. [38]

Ver también

Referencias

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enlaces externos

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