Las características del cáncer eran originalmente seis capacidades biológicas adquiridas durante el desarrollo de múltiples etapas de los tumores humanos y desde entonces se han ampliado a ocho capacidades y dos capacidades facilitadoras. La idea fue acuñada por Douglas Hanahan y Robert Weinberg en su artículo " The Hallmarks of Cancer " publicado en enero de 2000 en Cell . [1]
Estas características constituyen un principio organizador para racionalizar las complejidades de la enfermedad neoplásica. Incluyen el mantenimiento de la señalización proliferativa, la evasión de los supresores del crecimiento, la resistencia a la muerte celular, la habilitación de la inmortalidad replicativa, la inducción de la angiogénesis y la activación de la invasión y la metástasis. Detrás de estas características se encuentran la inestabilidad del genoma, que genera la diversidad genética que acelera su adquisición, y la inflamación, que fomenta múltiples funciones distintivas. Además de las células cancerosas, los tumores muestran otra dimensión de complejidad: incorporan una comunidad de células reclutadas, aparentemente normales, que contribuyen a la adquisición de rasgos distintivos al crear el “ microambiente tumoral ”. El reconocimiento de la aplicabilidad generalizada de estos conceptos afectará cada vez más el desarrollo de nuevos medios para tratar el cáncer humano. [1]
En una actualización publicada en 2011 ("Características distintivas del cáncer: la próxima generación"), Weinberg y Hanahan propusieron dos nuevas características distintivas: (1) vías metabólicas anormales y (2) evasión del sistema inmunológico , y dos características facilitadoras: (1) inestabilidad del genoma , y (2) inflamación . [2]
Las células cancerosas tienen defectos en los mecanismos de control que rigen la frecuencia con la que se dividen y en los sistemas de retroalimentación que regulan estos mecanismos de control (es decir, defectos en la homeostasis ).
Las células normales crecen y se dividen, pero tienen muchos controles sobre ese crecimiento. Solo crecen cuando son estimuladas por factores de crecimiento. Si están dañadas, un freno molecular les impide dividirse hasta que se reparen. Si no se pueden reparar, sufren una muerte celular programada (apoptosis). Solo pueden dividirse un número limitado de veces. Son parte de una estructura tisular y permanecen donde pertenecen. Necesitan un suministro de sangre para crecer.
Para que una célula se convierta en un cáncer, es necesario superar todos estos mecanismos. Cada mecanismo está controlado por varias proteínas. En cada uno de esos mecanismos, una proteína fundamental debe funcionar mal. Estas proteínas dejan de funcionar o dejan de funcionar correctamente cuando la secuencia de ADN de sus genes se daña a causa de mutaciones adquiridas o somáticas (mutaciones que no se heredan, sino que se producen después de la concepción). Esto ocurre en una serie de pasos, a los que Hanahan y Weinberg se refieren como características distintivas.
Por lo general, las células del cuerpo necesitan hormonas y otras moléculas que actúen como señales para crecer y dividirse . Sin embargo, las células cancerosas tienen la capacidad de crecer sin estas señales externas. Hay múltiples formas en las que las células cancerosas pueden hacer esto: produciendo estas señales por sí mismas, conocidas como señalización autocrina ; activando permanentemente las vías de señalización que responden a estas señales; o destruyendo los "interruptores de apagado" que impiden el crecimiento excesivo a partir de estas señales ( retroalimentación negativa ). Además, la división celular en células normales, no cancerosas, está estrictamente controlada. En las células cancerosas, estos procesos están desregulados porque las proteínas que los controlan están alteradas, lo que lleva a un mayor crecimiento y división celular dentro del tumor. [4] [5]
Para controlar estrictamente la división celular, las células tienen procesos dentro de ellas que impiden el crecimiento y la división celular. Estos procesos están orquestados por proteínas codificadas por genes supresores de tumores . Estos genes toman información de la célula para asegurarse de que esté lista para dividirse, y detendrán la división si no lo está (cuando el ADN está dañado , por ejemplo). En el cáncer, estas proteínas supresoras de tumores se modifican para que no impidan eficazmente la división celular, incluso cuando la célula tiene anomalías graves. Otra forma en que las células previenen la sobredivisión es que las células normales también dejarán de dividirse cuando las células llenen el espacio en el que están y toquen otras células; lo que se conoce como inhibición de contacto . Las células cancerosas no tienen inhibición de contacto, por lo que continuarán creciendo y dividiéndose, independientemente de su entorno. [4] [6]
Las células tienen la capacidad de "autodestruirse", un proceso conocido como apoptosis . Esto es necesario para que los organismos crezcan y se desarrollen adecuadamente, para mantener los tejidos del cuerpo, y también se inicia cuando una célula se daña o se infecta. Las células cancerosas, sin embargo, pierden esta capacidad; aunque las células pueden volverse extremadamente anormales, no experimentan apoptosis. Las células cancerosas pueden hacerlo alterando los mecanismos que detectan el daño o las anomalías. Esto significa que no puede ocurrir la señalización adecuada, por lo que la apoptosis no se puede activar. También pueden tener defectos en la señalización descendente en sí, o en las proteínas involucradas en la apoptosis, cada uno de los cuales también impedirá la apoptosis adecuada. [4] [7]
Las células del cuerpo normalmente no tienen la capacidad de dividirse indefinidamente. Tienen un número limitado de divisiones antes de que las células se vuelvan incapaces de dividirse ( senescencia ) o mueran (crisis). La causa de estas barreras se debe principalmente al ADN que se encuentra al final de los cromosomas, conocido como telómeros . El ADN telomérico se acorta con cada división celular, hasta que se vuelve tan corto que activa la senescencia, por lo que la célula deja de dividirse. Las células cancerosas evitan esta barrera manipulando enzimas (telomerasa) para aumentar la longitud de los telómeros. De este modo, pueden dividirse indefinidamente, sin iniciar la senescencia. [4] [8]
Las células de los mamíferos tienen un programa intrínseco, el límite de Hayflick , que limita su multiplicación a unas 60-70 duplicaciones, momento en el que alcanzan una etapa de senescencia.
Este límite se puede superar desactivando sus proteínas supresoras de tumores pRB y p53, lo que les permite seguir duplicándose hasta llegar a una etapa llamada crisis, con apoptosis, desorganización cariotípica y la aparición ocasional (10 −7 ) de una célula inmortalizada que puede duplicarse sin límite. La mayoría de las células tumorales son inmortalizadas.
El mecanismo que mide la duplicación de células es el telómero, que disminuye de tamaño (pierde nucleótidos en los extremos de los cromosomas) durante cada ciclo celular. Alrededor del 85% de los cánceres regulan positivamente la telomerasa para extender sus telómeros y el 15% restante utiliza un método llamado alargamiento alternativo de los telómeros. [9]
Los tejidos normales del cuerpo tienen vasos sanguíneos que los recorren y que transportan oxígeno desde los pulmones. Las células deben estar cerca de los vasos sanguíneos para obtener suficiente oxígeno para sobrevivir. Los nuevos vasos sanguíneos se forman durante el desarrollo de los embriones, durante la reparación de heridas y durante el ciclo reproductivo femenino. Un tumor en expansión requiere nuevos vasos sanguíneos para suministrar suficiente oxígeno a las células cancerosas y, por lo tanto, aprovecha estos procesos fisiológicos normales para su beneficio. Para ello, las células cancerosas adquieren la capacidad de orquestar la producción de nueva vasculatura activando el "interruptor angiogénico". Al hacerlo, controlan las células no cancerosas que están presentes en el tumor y que pueden formar vasos sanguíneos al reducir la producción de factores que inhiben la producción de vasos sanguíneos y aumentar la producción de factores que promueven la formación de vasos sanguíneos. [4] [10]
Una de las propiedades más conocidas de las células cancerosas es su capacidad de invadir los tejidos vecinos. Es lo que determina si el tumor es benigno o maligno y es la propiedad que permite su diseminación por el cuerpo. Las células cancerosas tienen que sufrir una multitud de cambios para adquirir la capacidad de hacer metástasis, en un proceso de varios pasos que comienza con la invasión local de las células en los tejidos circundantes. Luego tienen que invadir los vasos sanguíneos, sobrevivir en el duro entorno del sistema circulatorio, salir de este sistema y luego comenzar a dividirse en el nuevo tejido. [4] [11]
En su conferencia del NCRI de 2010, Hanahan propuso dos nuevos rasgos distintivos emergentes y dos características facilitadoras, que luego se codificaron en un artículo de revisión actualizado titulado "Características distintivas del cáncer: la próxima generación". [2]
La mayoría de las células cancerosas utilizan vías metabólicas alternativas para generar energía, un hecho apreciado desde principios del siglo XX con la postulación de la hipótesis de Warburg , [12] [13] pero que solo ahora está ganando un renovado interés en la investigación. [14] Las células cancerosas que exhiben el efecto Warburg regulan positivamente la glucólisis y la fermentación del ácido láctico en el citosol y evitan que las mitocondrias completen la respiración aeróbica normal (oxidación del piruvato , el ciclo del ácido cítrico y la cadena de transporte de electrones ). En lugar de oxidar completamente la glucosa para producir la mayor cantidad posible de ATP , las células cancerosas prefieren convertir el piruvato en los bloques de construcción para más células. De hecho, la baja relación ATP:ADP causada por este efecto probablemente contribuye a la desactivación de las mitocondrias. El potencial de membrana mitocondrial está hiperpolarizado para evitar que los poros de transición de permeabilidad (PTP) sensibles al voltaje desencadenen la apoptosis . [15] [16] Hay muchos trabajos que sostienen que el cáncer es una enfermedad metabólica. [17] [18] Este enfoque de investigación ha contribuido a una mejor comprensión del metabolismo del cáncer, proporcionando una base para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas al metabolismo que podrían complementar los tratamientos existentes y ayudar a superar la resistencia a los medicamentos en varios tipos de cáncer. [19] La dieta cetogénica se está investigando como una terapia adyuvante para algunos tipos de cáncer, [20] [21] [22] incluido el glioma, [23] [24] debido a la ineficiencia del cáncer para metabolizar los cuerpos cetónicos .
A pesar de que las células cancerosas provocan un aumento de la inflamación y la angiogénesis, también parecen ser capaces de evitar la interacción con el sistema inmunológico del cuerpo a través de una pérdida de interleucina-33. (Ver inmunología del cáncer )
El artículo actualizado también identificó dos características facilitadoras, que se denominan así porque su adquisición conduce al desarrollo de los supuestos "señales distintivas".
Las células cancerosas generalmente presentan anomalías cromosómicas graves que empeoran a medida que progresa la enfermedad. Las células HeLa , por ejemplo, son extremadamente prolíficas y tienen tetraploidía 12, trisomía 6, 8 y 17, y un número modal de cromosomas de 82 (en lugar del número diploide normal de 46). [25] Es muy probable que las pequeñas mutaciones genéticas sean las que inicien la tumorigénesis , pero una vez que las células comienzan el ciclo de rotura-fusión-puente (BFB) , pueden mutar a un ritmo mucho más rápido. (Véase inestabilidad del genoma )
Descubrimientos recientes han puesto de relieve el papel de la inflamación crónica local en la inducción de muchos tipos de cáncer. La inflamación conduce a la angiogénesis y a una mayor respuesta inmunitaria. La degradación de la matriz extracelular necesaria para formar nuevos vasos sanguíneos aumenta las probabilidades de metástasis. (Véase inflamación en el cáncer )
Un artículo de Nature Reviews Cancer en 2010 señaló que cinco de los "señales distintivas" también eran características de los tumores benignos . [26] La única característica distintiva de la enfermedad maligna era su capacidad de invadir y hacer metástasis . [26]
Un artículo publicado en el Journal of Biosciences en 2013 sostuvo que faltan datos originales para la mayoría de estas características distintivas. [27] Sostuvo que el cáncer es una enfermedad a nivel de tejido y que estas características distintivas a nivel celular son engañosas.
