La señalización autocrina es una forma de señalización celular en la que una célula secreta una hormona o mensajero químico (llamado agente autocrino) que se une a los receptores autocrinos en esa misma célula, lo que provoca cambios en la célula. [1] Esto se puede contrastar con la señalización paracrina , la señalización intracrina o la señalización endocrina clásica .
Un ejemplo de agente autocrino es la citoquina interleucina-1 en los monocitos . Cuando la interleucina-1 se produce en respuesta a estímulos externos, puede unirse a receptores de la superficie celular de la misma célula que la produjo. [ cita necesaria ]
Otro ejemplo ocurre en los linfocitos de células T activados , es decir, cuando se induce la maduración de una célula T mediante la unión a un complejo péptido : MHC en una célula presentadora de antígeno profesional y mediante la señal coestimuladora B7 : CD28 . Tras la activación, los receptores de IL-2 de "baja afinidad" son reemplazados por receptores de IL-2 de "alta afinidad" que consisten en cadenas α, β y γ. Luego, la célula libera IL-2, que se une a sus propios receptores nuevos de IL-2, lo que provoca la autoestimulación y, en última instancia, una población monoclonal de células T. Estas células T pueden luego realizar funciones efectoras como la activación de macrófagos , la activación de células B y la citotoxicidad mediada por células . [ cita necesaria ]
El desarrollo de tumores es un proceso complejo que requiere división , crecimiento y supervivencia celular . Un enfoque utilizado por los tumores para regular positivamente el crecimiento y la supervivencia es mediante la producción autocrina de factores de crecimiento y supervivencia. La señalización autocrina desempeña un papel fundamental en la activación del cáncer y también en el suministro de señales de crecimiento autosostenibles a los tumores. [ cita necesaria ]
Normalmente, la vía de señalización Wnt conduce a la estabilización de la β-catenina mediante la inactivación de un complejo proteico que contiene los supresores de tumores APC y Axin . Este complejo de destrucción normalmente desencadena la fosforilación de la β-catenina , induciendo su degradación. "La desregulación de la vía de señalización autocrina Wnt mediante mutaciones en APC y Axin se ha relacionado con la activación de varios tipos de cáncer humano ". [2] [3] Las alteraciones genéticas que conducen a la desregulación de la vía Wnt autocrina dan como resultado la transactivación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y otras vías, lo que a su vez contribuye a la proliferación de células tumorales. En el cáncer colorrectal , por ejemplo, las mutaciones en APC, axina o β-catenina promueven la estabilización de la β-catenina y la transcripción de genes que codifican proteínas asociadas al cáncer . Además, en el cáncer de mama humano , la interferencia con la vía de señalización Wnt desregulada reduce la proliferación y la supervivencia del cáncer. Estos hallazgos sugieren que la interferencia con la señalización Wnt a nivel del ligando-receptor puede mejorar la eficacia de las terapias contra el cáncer. [3]
La interleucina 6 (acrónimo: IL-6) es una citoquina que es importante para muchos aspectos de la biología celular , incluidas las respuestas inmunitarias , la supervivencia celular , la apoptosis y la proliferación . [4] Varios estudios han destacado la importancia de la señalización autocrina de IL-6 en los cánceres de pulmón y de mama. Por ejemplo, un grupo encontró una correlación positiva entre STAT3 fosforilado en tirosina activado persistentemente (pSTAT3), que se encuentra en el 50% de los adenocarcinomas de pulmón, y la IL-6. Investigaciones adicionales revelaron que el EGFR mutante podría activar la vía oncogénica STAT3 mediante la señalización autocrina de IL-6 regulada positivamente. [5]
De manera similar, la sobreexpresión de HER2 ocurre en aproximadamente una cuarta parte de los cánceres de mama y se correlaciona con un mal pronóstico. Investigaciones recientes revelaron que la secreción de IL-6 inducida por la sobreexpresión de HER2 activaba STAT3 y alteraba la expresión génica, lo que daba como resultado un bucle autocrino de expresión de IL-6/STAT3. Tanto los modelos in vivo de ratón como de ser humano de cánceres de mama que sobreexpresan HER2 se basaron fundamentalmente en esta vía de señalización de HER2-IL-6-STAT3. [6] Otro grupo encontró que los niveles séricos altos de IL-6 se correlacionaban con malos resultados en tumores de cáncer de mama. Su investigación demostró que la señalización autocrina de IL-6 inducía características malignas en mamósferas que expresaban Notch-3. [7]
Un estudio demuestra cómo la producción autocrina de la citocina IL-7 mediada por la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) puede participar en el desarrollo oncogénico de la LLA-T y ofrecer nuevos conocimientos sobre la propagación de la LLA-T. [8]
Otro agente implicado en la señalización del cáncer autocrino es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El VEGF, producido por células de carcinoma, actúa mediante señalización paracrina en células endoteliales y mediante señalización autocrina en células de carcinoma. [9] La evidencia muestra que el VEGF autocrino participa en dos aspectos principales del carcinoma invasivo: la supervivencia y la migración. Además, se demostró que la progresión tumoral selecciona células que son dependientes de VEGF, lo que cuestiona la creencia de que el papel del VEGF en el cáncer se limita a la angiogénesis . En cambio, esta investigación sugiere que las terapias dirigidas al receptor de VEGF pueden afectar la supervivencia y la invasión del cáncer, así como la angiogénesis. [9] [10]
La metástasis es una de las principales causas de muerte por cáncer y faltan estrategias para prevenir o detener la invasión. Un estudio demostró que la señalización autocrina de PDGFR desempeña un papel esencial en el mantenimiento de la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) in vitro, que se sabe que se correlaciona bien con la metástasis in vivo. Los autores demostraron que el potencial metastásico de las células epiteliales mamarias oncogénicas requería un bucle de señalización autocrino de PDGF/PDGFR, y que se requería la cooperación de la señalización autocrina de PDGFR con las oncogénicas para la supervivencia durante la EMT. La señalización autocrina de PDGFR también contribuye al mantenimiento de EMT, posiblemente mediante la activación de STAT1 y otras vías distintas. Además, la expresión de PDGFRα y -β se correlacionó con el comportamiento invasivo en carcinomas mamarios humanos. [11] Esto indica las numerosas vías a través de las cuales la señalización autocrina puede regular los procesos metastásicos en un tumor.
El creciente conocimiento detrás del mecanismo de señalización autocrina en la progresión del cáncer ha revelado nuevos enfoques para el tratamiento terapéutico. Por ejemplo, la señalización autocrina de Wnt podría proporcionar un nuevo objetivo para la intervención terapéutica mediante antagonistas de Wnt u otras moléculas que interfieran con las interacciones ligando - receptor de la vía Wnt. [2] [3] Además, la producción de VEGF-A y la activación de VEGFR-2 en la superficie de las células de cáncer de mama indican la presencia de un bucle de señalización autocrino distinto que permite a las células de cáncer de mama promover su propio crecimiento y supervivencia mediante la fosforilación y activación. de VEGFR-2. Este bucle autocrino es otro ejemplo de una diana terapéutica atractiva . [9]
En los cánceres de mama que sobreexpresan HER2, la relación de señalización HER2-IL-6-STAT3 podría apuntarse para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. [6] Los inhibidores de la quinasa HER2, como el lapatinib, también han demostrado eficacia clínica en los cánceres de mama que sobreexpresan HER2 al alterar un bucle autocrino mediado por neuregulina-1 (NRG1). [12]
En el caso de la señalización de PDGFR, la sobreexpresión de un PDGFR dominante negativo o la aplicación del medicamento contra el cáncer STI571 son enfoques que se están explorando para interferir terapéuticamente con la metástasis en ratones. [11]
Además, se pueden desarrollar fármacos que activen la señalización autocrina en las células cancerosas que de otro modo no ocurrirían. Por ejemplo, se ha demostrado que un mimético de molécula pequeña de Smac /Diablo que contrarresta la inhibición de la apoptosis mejora la apoptosis causada por fármacos quimioterapéuticos a través del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) secretado autocrino . En respuesta a la señalización autocrina de TNFα, el mimético Smac promueve la formación de un complejo activador de caspasa-8 dependiente de RIPK1, lo que conduce a la apoptosis. [13]
Estudios recientes han informado sobre la capacidad de las células cancerosas resistentes a los medicamentos para adquirir señales mitogénicas de bucles autocrinos previamente desatendidos, lo que provoca la recurrencia del tumor.
Por ejemplo, a pesar de la expresión generalizada de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y los ligandos de la familia EGF en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), los inhibidores de la tirosina quinasa específicos de EGFR, como el gefitinib, han mostrado un éxito terapéutico limitado. Se propone que esta resistencia se debe a que las vías de señalización del crecimiento autocrino distintas del EGFR están activas en las células de NSCLC. El perfil de expresión génica reveló la prevalencia de factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) específicos y receptores de FGF en líneas celulares de NSCLC, y encontró que FGF2, FGF9 y sus receptores abarcan un bucle autocrino de factor de crecimiento que está activo en un subconjunto de líneas celulares de NSCLC resistentes a gefitinib. . [14]
En el cáncer de mama, la adquisición de resistencia al tamoxifeno es otro problema terapéutico importante. Se ha demostrado que la fosforilación de la expresión de STAT3 y RANTES aumenta en respuesta al tamoxifeno en células de cáncer de mama humano. En un estudio reciente, un grupo demostró que STAT3 y RANTES contribuyen al mantenimiento de la resistencia a los medicamentos al regular positivamente las señales antiapoptóticas e inhibir la escisión de caspasa . Estos mecanismos de señalización autocrina STAT3-RANTES sugieren una estrategia novedosa para el tratamiento de pacientes con tumores resistentes al tamoxifeno. [15]