El hidrato de cloral es un diol geminal con la fórmula Cl 3 C −CH ( OH ) 2 . Se utilizó por primera vez como sedante e hipnótico en Alemania en la década de 1870. Con el tiempo fue reemplazado por alternativas más seguras y efectivas, pero se mantuvo en uso en los Estados Unidos hasta al menos la década de 1970. [4] A veces se utiliza como reactivo y precursor químico de laboratorio . Se deriva del cloral (tricloroacetaldehído) mediante la adición de un equivalente de agua.
El hidrato de cloral no ha sido aprobado por la FDA en los Estados Unidos ni por la EMA en la Unión Europea para ninguna indicación médica y está en la lista de la FDA de medicamentos no aprobados que todavía son recetados por los médicos. [5] El uso del fármaco como sedante o hipnótico puede conllevar cierto riesgo dada la falta de ensayos clínicos . Sin embargo, en el Reino Unido se encuentran disponibles productos de hidrato de cloral, autorizados para el tratamiento a corto plazo del insomnio grave. [6] Todos los fabricantes de los Estados Unidos retiraron voluntariamente el hidrato de cloral del mercado en 2012. Antes de eso, es posible que el hidrato de cloral se vendiera como un medicamento "heredado" o "protegido"; es decir, un medicamento que existía antes de que ciertas regulaciones de la FDA entraran en vigencia y, por lo tanto, según han argumentado algunas compañías farmacéuticas, nunca requirió la aprobación de la FDA. Los nuevos medicamentos no tenían que ser aprobados por razones de seguridad hasta que el Congreso aprobó la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (la "FD&C"). Act") en 1938. Además, no era necesario demostrar la eficacia de un nuevo medicamento hasta 1962, cuando el Congreso enmendó la Ley. Los fabricantes sostienen que esos "medicamentos heredados", en virtud del hecho de que han sido prescritos durante décadas, han obtuvo un historial de seguridad y eficacia.
El hidrato de cloral se utilizaba para el tratamiento a corto plazo del insomnio y como sedante antes de tratamientos médicos o dentales menores. Fue desplazado en gran medida a mediados del siglo XX por los barbitúricos [7] y posteriormente por las benzodiazepinas . También se utilizaba antiguamente en medicina veterinaria como anestésico general , pero no se considera aceptable para anestesia o eutanasia de animales pequeños debido a sus efectos adversos. [8] También se sigue utilizando como sedante antes de los procedimientos de EEG , ya que es uno de los pocos sedantes disponibles que no suprime las descargas epileptiformes . [9]
En dosis terapéuticas para el insomnio, el hidrato de cloral es eficaz en un plazo de 20 a 60 minutos. [10] En humanos, los eritrocitos y las esterasas plasmáticas lo metabolizan en 7 horas en tricloroetanol y glucurónido de tricloroetanol y en ácido tricloroacético en 4 a 5 días. [11] Tiene una ventana terapéutica muy estrecha , lo que hace que este fármaco sea difícil de usar. Dosis más altas pueden deprimir la respiración y la presión arterial . La tolerancia al fármaco se desarrolla después de unos días de uso. [4]
El hidrato de cloral es un punto de partida para la síntesis de otros compuestos orgánicos. Es el material de partida para la producción de cloral , que se produce mediante la destilación de una mezcla de hidrato de cloral y ácido sulfúrico , que sirve como desecante .
En particular, se utiliza para sintetizar isatina . En esta síntesis, el hidrato de cloral reacciona con anilina e hidroxilamina para dar un producto de condensación que se cicla en ácido sulfúrico para dar el compuesto objetivo: [12]
Además, el hidrato de cloral se utiliza como reactivo para la desprotección de acetales, ditioacetales y éteres de tetrahidropiranilo en disolventes orgánicos. [13]
El compuesto puede cristalizarse en una variedad de polimorfos . [14]
El hidrato de cloral también es un ingrediente utilizado para la solución de Hoyer, un medio de montaje para la observación microscópica de diversos tipos de plantas como briofitas , helechos , semillas y pequeños artrópodos (especialmente ácaros ). Otros ingredientes pueden incluir goma arábiga y glicerol . Una ventaja de este medio incluye un alto índice de refracción y propiedades de limpieza (maceración) de muestras pequeñas (especialmente ventajoso si las muestras requieren observación con microscopía de contraste de interferencia diferencial ). [ cita necesaria ]
Debido a su condición de sustancia regulada, el hidrato de cloral puede ser difícil de obtener. Esto ha llevado a que el hidrato de cloral sea reemplazado por reactivos alternativos [15] [16] en procedimientos de microscopía.
El hidrato de cloral es un ingrediente utilizado para elaborar el reactivo de Melzer , una solución acuosa que se utiliza para identificar ciertas especies de hongos . Los demás componentes son yoduro de potasio y yodo . Que los tejidos o las esporas reaccionen a este reactivo es vital para la correcta identificación de algunos hongos.
El hidrato de cloral se administró habitualmente en gramos. La exposición prolongada a sus vapores no es saludable, con una LD 50 para una exposición de 4 horas de 440 mg/m 3 . El uso prolongado de hidrato de cloral se asocia con un rápido desarrollo de tolerancia a sus efectos y posible adicción, así como con efectos adversos que incluyen erupciones cutáneas, malestar gástrico e insuficiencia renal, cardíaca y hepática grave. [17]
La sobredosis aguda a menudo se caracteriza por náuseas , vómitos, confusión, convulsiones , respiración lenta e irregular, arritmia cardíaca y coma . Las concentraciones en plasma , suero o sangre de hidrato de cloral y/o tricloroetanol, su principal metabolito activo, pueden medirse para confirmar un diagnóstico de intoxicación en pacientes hospitalizados o para ayudar en la investigación forense de muertes. Se ha producido una sobredosis accidental en niños pequeños sometidos a procedimientos dentales o quirúrgicos simples. La hemodiálisis se ha utilizado con éxito para acelerar la eliminación del fármaco en víctimas de intoxicación. [18] Está catalogado como de "riesgo condicional" de causar torsades de pointes . [19]
El hidrato de cloral se produce a partir de cloro y etanol en una solución ácida.
En condiciones básicas tiene lugar la reacción del haloformo y el hidrato de cloral se descompone mediante hidrólisis para formar cloroformo . [20]
El hidrato de cloral se metaboliza in vivo a tricloroetanol , que es responsable de los efectos fisiológicos y psicológicos secundarios. [21]
El hidrato de cloral es estructural y algo farmacodinámicamente similar al etclorvinol , un producto farmacéutico desarrollado durante la década de 1950 que se comercializó como sedante e hipnótico con el nombre comercial Placidyl. En 1999, Abbott, el único fabricante del medicamento en los Estados Unidos en ese momento, decidió suspender el producto. Después de que Abbott dejó de producir, el medicamento permaneció disponible durante aproximadamente un año. A pesar de que podría haberse fabricado de forma genérica, ninguna otra empresa en Estados Unidos optó por hacerlo. El metabolito del hidrato de cloral ejerce sus propiedades farmacológicas al mejorar el complejo receptor GABA [22] y, por lo tanto, tiene una acción similar a las benzodiazepinas , no benzodiazepinas y barbitúricos . Puede ser moderadamente adictivo , ya que se sabe que el uso crónico causa dependencia y síntomas de abstinencia . La sustancia química puede potenciar varios anticoagulantes y es débilmente mutagénica in vitro e in vivo . [ cita necesaria ]
En los Estados Unidos, el hidrato de cloral es una sustancia controlada de la lista IV y requiere receta médica. Sus propiedades han llevado en ocasiones a su uso como droga para violaciones en citas . [23] [24] La frase " deslizándose un mickey ", originalmente se refería específicamente a agregar hidrato de cloral a la bebida (alcohólica) de una persona sin el conocimiento de la persona.
El hidrato de cloral fue sintetizado por primera vez por el químico Justus von Liebig en 1832 en la Universidad de Giessen. Liebig descubrió la molécula cuando se realizó una reacción de cloración ( halogenación ) en etanol . [25] [26] [27] Sus propiedades sedantes fueron observadas por Rudolf Buchheim en 1861, pero descritas en detalle y publicadas sólo en 1869 por Oscar Liebreich ; [28] Posteriormente, debido a su fácil síntesis, su uso se generalizó. [29] A través de la experimentación, el fisiólogo Claude Bernard aclaró que el hidrato de cloral era hipnótico en lugar de analgésico . [30] Fue el primero de una larga lista de sedantes, sobre todo los barbitúricos , fabricados y comercializados por la industria farmacéutica alemana. [27] Históricamente, el hidrato de cloral se utilizaba principalmente como medicamento psiquiátrico . En 1869, el médico y farmacólogo alemán Oscar Liebreich comenzó a promover su uso para calmar la ansiedad, especialmente cuando provocaba insomnio. [31] [30] El hidrato de cloral tenía ciertas ventajas sobre la morfina para esta aplicación, ya que funcionaba rápidamente sin inyección y tenía una fuerza constante.
El compuesto logró un amplio uso tanto en los asilos como en los hogares de aquellos socialmente lo suficientemente refinados como para evitar los asilos. Las mujeres de clase alta y media, bien representadas en esta última categoría, eran particularmente susceptibles a la adicción al hidrato de cloral . Después de la invención del barbital en 1904 , el primero de la familia de los barbitúricos , el hidrato de cloral comenzó a desaparecer del uso entre quienes tenían medios. [27] Siguió siendo común en asilos y hospitales hasta la Segunda Guerra Mundial, ya que era bastante barato. El hidrato de cloral tenía otras ventajas importantes que lo mantuvieron en uso durante cinco décadas a pesar de la existencia de barbitúricos más avanzados . Fue el sedante más seguro disponible hasta mediados del siglo XX y, por lo tanto, fue especialmente preferido para los niños. [30] También dejó a los pacientes mucho más renovados después de un sueño profundo que los sedantes inventados más recientemente. Su frecuencia de uso lo convirtió en una característica temprana y regular del Manual Merck . [32]
El hidrato de cloral también fue un importante objeto de estudio en varios experimentos farmacológicos iniciales. En 1875, Claude Bernard intentó determinar si el hidrato de cloral ejercía su acción mediante una conversión metabólica en cloroformo . Este no fue sólo el primer intento de determinar si diferentes fármacos se convertían en el mismo metabolito en el cuerpo, sino también el primero en medir la concentración de un fármaco en particular en la sangre. Los resultados no fueron concluyentes. [33] En 1899 y 1901 , Hans Horst Meyer y Ernest Overton, respectivamente, hicieron el importante descubrimiento de que la acción anestésica general de un fármaco estaba fuertemente correlacionada con su liposolubilidad . Sin embargo, el hidrato de cloral era bastante polar pero no dejaba de ser un potente hipnótico. Overton no pudo explicar este misterio. Por tanto, el hidrato de cloral siguió siendo una de las principales y persistentes excepciones a este gran descubrimiento en farmacología. Esta anomalía finalmente se resolvió en 1948, cuando se repitió el experimento de Claude Bernard. Si bien el hidrato de cloral se convirtió en un metabolito diferente al cloroformo, se descubrió que se convirtió en la molécula más lipófila 2,2,2-tricloroetanol . Este metabolito encaja mucho mejor con la correlación Meyer-Overton que el cloral. Hasta entonces, no se había demostrado que los anestésicos generales pudieran sufrir cambios químicos para ejercer su acción en el organismo. [34]
El hidrato de cloral fue el primer hipnótico que se utilizó por vía intravenosa como anestésico general. En 1871, Pierre-Cyprien Oré inició experimentos con animales, seguidos de humanos. Si bien se podía lograr un estado de anestesia general, la técnica nunca tuvo éxito porque su administración era más compleja y menos segura que la administración oral de hidrato de cloral, y menos segura para el uso intravenoso que los anestésicos generales posteriores. [35]
El hidrato de cloral se utilizó como una de las primeras drogas sintéticas para tratar el insomnio . En 1912, Bayer introdujo el fármaco fenobarbital bajo la marca Luminal. En la década de 1930, se sintetizaron pentobarbital y secobarbital (más conocidos por sus marcas originales Nembutal y Seconal, respectivamente). Todavía se prescribía hidrato de cloral, aunque su predominio como sedante e hipnótico fue eclipsado en gran medida por los barbitúricos.
El hidrato de cloral es soluble tanto en agua como en etanol y forma fácilmente soluciones concentradas. Para preparar Mickey Finn se utilizó una solución de hidrato de cloral en etanol llamada "gotas knockout" . [36]
En 1897, la novela epistolar Drácula de Bram Stoker , uno de sus personajes, el doctor John Seward , registró su uso y su fórmula molecular en su diario fonográfico :
No puedo dejar de pensar en Lucy y en lo diferentes que podrían haber sido las cosas. Si no duermo inmediatamente, cloral, el Morfeo moderno : ¡ C 2 HCl 3 O·H 2 O ! Debo tener cuidado de que no se convierta en un hábito. ¡No, no tomaré ninguno esta noche! He pensado en Lucy y no la deshonraré mezclando los dos. [37]
En la conclusión de la novela de Edith Wharton de 1905 La casa de la alegría , Lily Bart, la heroína de la novela, se vuelve adicta al hidrato de cloral y sufre una sobredosis de la sustancia:
Extendió la mano y midió las gotas calmantes en un vaso; pero mientras lo hacía, supo que serían impotentes contra la lucidez sobrenatural de su cerebro. Hacía mucho tiempo que había elevado la dosis al límite máximo, pero esa noche sentía que debía aumentarla. Sabía que corría un ligero riesgo al hacerlo; Recordó la advertencia del farmacéutico. Si el sueño llegara, podría ser un sueño sin despertar. [38]
Es, junto con el cloroformo , un subproducto menor de la cloración del agua cuando están presentes residuos orgánicos como los ácidos húmicos . Se ha detectado en el agua potable en concentraciones de hasta 100 microgramos por litro (μg/L), pero normalmente se encuentran concentraciones inferiores a 10 μg/L. Los niveles generalmente son más altos en las aguas superficiales que en las subterráneas . [54]
Notas
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