Una neoplasia ( / n iː oʊ p l æ z əm , ˈ n iː ə -/ ) [1] [ 2] es un tipo de crecimiento anormal y excesivo de tejido . El proceso que ocurre para formar o producir una neoplasia se llama neoplasia . El crecimiento de una neoplasia no está coordinado con el del tejido normal circundante y persiste en crecer de manera anormal, incluso si se elimina el desencadenante original. [3] [4] [5] Este crecimiento anormal generalmente forma una masa, que puede denominarse tumor o tumor . [6]
La CIE-10 clasifica las neoplasias en cuatro grupos principales: neoplasias benignas , neoplasias in situ , neoplasias malignas y neoplasias de comportamiento incierto o desconocido. [7] Las neoplasias malignas también se conocen simplemente como cánceres y son el foco de la oncología .
Antes del crecimiento anormal del tejido, como la neoplasia, las células suelen sufrir un patrón de crecimiento anormal, como la metaplasia o la displasia . [8] Sin embargo, la metaplasia o displasia no siempre progresa a neoplasia y también puede ocurrir en otras afecciones. [3] La palabra neoplasia proviene del griego antiguo νέος- neo 'nuevo' y πλάσμα plasma 'formación, creación'.
Una neoplasia puede ser benigna , potencialmente maligna o maligna ( cáncer ). [9]
Los tumores neoplásicos suelen ser heterogéneos y contienen más de un tipo de célula, pero su inicio y crecimiento continuo suelen depender de una única población de células neoplásicas. Se supone que estas células son monoclonales , es decir, se derivan de la misma célula [10] y todas portan la misma anomalía genética o epigenética , evidente de clonalidad. Para las neoplasias linfoides, por ejemplo, el linfoma y la leucemia , la clonalidad se demuestra mediante la amplificación de un único reordenamiento de su gen de inmunoglobulina (para lesiones de células B ) o gen del receptor de células T (para lesiones de células T ). Actualmente se considera necesaria la demostración de la clonalidad para identificar una proliferación de células linfoides como neoplásica. [11]
La palabra tumor o tumor proviene del vocablo latino que significa hinchazón , que es uno de los signos cardinales de la inflamación. La palabra originalmente se refería a cualquier forma de hinchazón , neoplásica o no. En inglés moderno, tumor (ortografía fuera de los EE. UU.: tumor) se utiliza como sinónimo de neoplasia (una lesión quística sólida o llena de líquido que puede formarse o no por un crecimiento anormal de células neoplásicas) que parece agrandada. . [12] [13] Algunas neoplasias no forman un tumor; estas incluyen la leucemia y la mayoría de las formas de carcinoma in situ . Tumor tampoco es sinónimo de cáncer . Si bien el cáncer es por definición maligno, un tumor puede ser benigno , precanceroso o maligno . [ cita necesaria ]
Los términos masa y nódulo suelen utilizarse como sinónimos de tumor . Sin embargo, en términos generales, el término tumor se utiliza de forma genérica, sin hacer referencia al tamaño físico de la lesión. [3] Más específicamente, el término masa se usa a menudo cuando la lesión tiene un diámetro máximo de al menos 20 milímetros (mm) en la dirección más grande, mientras que el término nódulo se usa generalmente cuando el tamaño de la lesión es inferior a 20 mm. en su mayor dimensión (25,4 mm = 1 pulgada). [3]
Los tumores en humanos ocurren como resultado de alteraciones genéticas y epigenéticas acumuladas dentro de células individuales, que hacen que la célula se divida y expanda sin control. [14] Una neoplasia puede ser causada por una proliferación anormal de tejidos, que puede ser causada por mutaciones genéticas . Sin embargo, no todos los tipos de neoplasias provocan un crecimiento excesivo de tejido tumoral (como la leucemia o el carcinoma in situ ) y se han señalado similitudes entre los crecimientos neoplásmicos y los procesos regenerativos, por ejemplo, la desdiferenciación y la rápida proliferación celular. [15]
El crecimiento tumoral se ha estudiado utilizando matemáticas y mecánica continua . Los tumores vasculares como los hemangiomas y los linfangiomas (formados a partir de vasos sanguíneos o linfáticos) se consideran, por tanto, amalgamas de un esqueleto sólido formado por células pegajosas y un líquido orgánico que llena los espacios en los que pueden crecer las células. [16] Bajo este tipo de modelo, se pueden abordar tensiones y tensiones mecánicas y dilucidar su influencia en el crecimiento del tumor y el tejido circundante y la vasculatura. Hallazgos recientes de experimentos que utilizan este modelo muestran que el crecimiento activo del tumor está restringido a los bordes externos del tumor y que la rigidez del tejido normal subyacente también inhibe el crecimiento del tumor. [17]
Sin embargo, las afecciones benignas que no están asociadas con una proliferación anormal de tejido (como los quistes sebáceos ) también pueden presentarse como tumores, pero no tienen potencial maligno. Los quistes mamarios (que ocurren comúnmente durante el embarazo y en otras ocasiones) son otro ejemplo, al igual que otras inflamaciones glandulares encapsuladas (tiroides, glándula suprarrenal, páncreas). [ cita necesaria ]
Los hematomas encapsulados, el tejido necrótico encapsulado (de una picadura de insecto, un cuerpo extraño u otro mecanismo nocivo), los queloides (crecimientos excesivos discretos de tejido cicatricial) y los granulomas también pueden presentarse como tumores. [ cita necesaria ]
También pueden presentarse como tumores discretos agrandamientos localizados de estructuras normales (uréteres, vasos sanguíneos, conductos biliares intrahepáticos o extrahepáticos, inclusiones pulmonares o duplicaciones gastrointestinales ) debido a obstrucciones o estrechamientos del flujo de salida, o conexiones anormales. Algunos ejemplos son fístulas o aneurismas arteriovenosos (con o sin trombosis), fístulas o aneurismas biliares, colangitis esclerosante, cisticercosis o quistes hidatídicos, duplicaciones intestinales e inclusiones pulmonares como las que se observan en la fibrosis quística. Puede resultar peligroso realizar una biopsia de varios tipos de tumores en los que la fuga de su contenido sería potencialmente catastrófica. Cuando se encuentran este tipo de tumores, se emplean modalidades de diagnóstico como ultrasonido, tomografía computarizada, resonancia magnética, angiografías y exploraciones de medicina nuclear antes (o durante) la biopsia o la exploración/escisión quirúrgica en un intento de evitar complicaciones tan graves. [ cita necesaria ]
Se considera que el daño al ADN es la principal causa subyacente de neoplasias malignas conocidas como cánceres. [18] Su papel central en la progresión al cáncer se ilustra en la figura de esta sección, en el cuadro cerca de la parte superior. (Las características centrales del daño al ADN, las alteraciones epigenéticas y la reparación deficiente del ADN en la progresión hacia el cáncer se muestran en rojo). El daño al ADN es muy común. Los daños naturales al ADN (principalmente debido al metabolismo celular y las propiedades del ADN en el agua a la temperatura corporal) ocurren a un ritmo de más de 60.000 nuevos daños, en promedio, por célula humana, por día. [ cita necesaria ] Pueden surgir daños adicionales en el ADN debido a la exposición a agentes exógenos . El humo del tabaco provoca un mayor daño exógeno al ADN, y estos daños en el ADN son la causa probable del cáncer de pulmón debido al tabaquismo. [19] La luz ultravioleta de la radiación solar causa daños en el ADN que son importantes en el melanoma . [20] La infección por Helicobacter pylori produce altos niveles de especies reactivas de oxígeno que dañan el ADN y contribuyen al cáncer gástrico. [21] Los ácidos biliares , en niveles elevados en el colon de los seres humanos que consumen una dieta rica en grasas, también causan daños en el ADN y contribuyen al cáncer de colon . [22] Katsurano et al. indicó que los macrófagos y neutrófilos en un epitelio colónico inflamado son la fuente de especies reactivas de oxígeno que causan los daños en el ADN que inician la tumorigénesis colónica (creación de tumores en el colon). [23] [ ¿ fuente poco confiable? ] Algunas fuentes de daño al ADN se indican en los cuadros en la parte superior de la figura de esta sección. [ se necesita aclaración ]
Las personas con una mutación de la línea germinal que causa una deficiencia en cualquiera de los 34 genes de reparación del ADN (consulte el artículo Trastorno por deficiencia de reparación del ADN ) tienen un mayor riesgo de cáncer . Algunas mutaciones de la línea germinal en los genes de reparación del ADN causan hasta un 100% de posibilidades de sufrir cáncer durante la vida (p. ej., mutaciones en p53 ). [24] Estas mutaciones de la línea germinal se indican en un cuadro a la izquierda de la figura con una flecha que indica su contribución a la deficiencia en la reparación del ADN.
Alrededor del 70% de las neoplasias malignas (cancerosas) no tienen ningún componente hereditario y se denominan "cánceres esporádicos". [25] Sólo una minoría de los cánceres esporádicos tienen una deficiencia en la reparación del ADN debido a una mutación en un gen de reparación del ADN. Sin embargo, la mayoría de los cánceres esporádicos tienen una deficiencia en la reparación del ADN debido a alteraciones epigenéticas que reducen o silencian la expresión del gen de reparación del ADN. Por ejemplo, de 113 cánceres colorrectales secuenciales, solo cuatro tenían una mutación sin sentido en el gen de reparación del ADN MGMT , mientras que la mayoría tenía una expresión reducida de MGMT debido a la metilación de la región promotora de MGMT (una alteración epigenética). [26] Cinco informes presentan evidencia de que entre el 40% y el 90% de los cánceres colorrectales tienen una expresión reducida de MGMT debido a la metilación de la región promotora de MGMT. [27] [28] [29] [30] [31]
De manera similar, de 119 casos de cánceres colorrectales con reparación deficiente de coincidencias que carecían de expresión del gen de reparación del ADN PMS2, PMS2 fue deficiente en 6 debido a mutaciones en el gen PMS2, mientras que en 103 casos la expresión de PMS2 fue deficiente porque su compañero de emparejamiento MLH1 estaba reprimido debido a a la metilación del promotor (la proteína PMS2 es inestable en ausencia de MLH1). [32] En los otros 10 casos, la pérdida de expresión de PMS2 probablemente se debió a la sobreexpresión epigenética del microARN, miR-155 , que regula negativamente MLH1. [33]
En otros ejemplos, se encontraron defectos epigenéticos en frecuencias de entre el 13 % y el 100 % para los genes de reparación del ADN BRCA1 , WRN , FANCB , FANCF , MGMT, MLH1 , MSH2 , MSH4 , ERCC1 , XPF , NEIL1 y ATM . Estos defectos epigenéticos ocurrieron en varios cánceres, incluidos los de mama, ovario, colorrectal y de cabeza y cuello. Dos o tres deficiencias en la expresión de ERCC1, XPF o PMS2 ocurren simultáneamente en la mayoría de los 49 cánceres de colon evaluados por Facista et al. [34] Las alteraciones epigenéticas que causan una expresión reducida de los genes de reparación del ADN se muestran en un cuadro central en el tercer nivel desde la parte superior de la figura en esta sección, y la consiguiente deficiencia en la reparación del ADN se muestra en el cuarto nivel.
Cuando se reduce la expresión de los genes reparadores del ADN, los daños en el ADN se acumulan en las células a un nivel más alto de lo normal y estos daños excesivos provocan una mayor frecuencia de mutaciones o epimutaciones. Las tasas de mutación aumentan fuertemente en células defectuosas en la reparación de errores de coincidencia del ADN [35] [36] o en la reparación recombinacional homóloga (HRR). [37]
Durante la reparación de roturas de la doble cadena del ADN o la reparación de otros daños en el ADN, los sitios de reparación que no se han limpiado por completo pueden provocar el silenciamiento de genes epigenéticos . [38] [39] Las deficiencias en la reparación del ADN (nivel 4 en la figura) causan un aumento de daños en el ADN (nivel 5 en la figura) que resultan en un aumento de mutaciones somáticas y alteraciones epigenéticas (nivel 6 en la figura).
Los defectos de campo, tejido de apariencia normal con múltiples alteraciones (y que se analizan en la sección siguiente), son precursores comunes del desarrollo del clon de tejido desordenado y que prolifera inadecuadamente en una neoplasia maligna. Dichos defectos de campo (segundo nivel desde la parte inferior de la figura) pueden tener múltiples mutaciones y alteraciones epigenéticas.
Una vez que se forma un cáncer, suele tener inestabilidad genómica . Es probable que esta inestabilidad se deba a una reparación reducida del ADN o a un daño excesivo del ADN. Debido a tal inestabilidad, el cáncer continúa evolucionando y produciendo subclones. Por ejemplo, un cáncer renal, muestreado en 9 áreas, tenía 40 mutaciones ubicuas, lo que demuestra heterogeneidad tumoral (es decir, presente en todas las áreas del cáncer), 59 mutaciones compartidas por algunas (pero no todas las áreas) y 29 mutaciones "privadas" únicamente. presente en una de las áreas del cáncer. [40]
Se han utilizado varios otros términos para describir este fenómeno , incluidos "efecto de campo", "cancerización de campo" y " carcinogénesis de campo ". El término "cancerización de campo" se utilizó por primera vez en 1953 para describir un área o "campo" de epitelio que ha sido precondicionado por (en ese momento) procesos en gran medida desconocidos para predisponerlo al desarrollo de cáncer. [41] Desde entonces, los términos "cancerización de campo" y "defecto de campo" se han utilizado para describir el tejido premaligno en el que es probable que surjan nuevos cánceres. [ cita necesaria ]
Los defectos de campo son importantes en la progresión hacia el cáncer. [42] [43] Sin embargo, en la mayoría de las investigaciones sobre el cáncer, como lo señaló Rubin [44] "La gran mayoría de los estudios en la investigación del cáncer se han realizado en tumores bien definidos in vivo, o en focos neoplásicos discretos in vitro. Sin embargo, Hay evidencia de que más del 80% de las mutaciones somáticas encontradas en los tumores colorrectales humanos con fenotipo mutador ocurren antes del inicio de la expansión clonal terminal.45 De manera similar, Vogelstein et al.46 señalan que más de la mitad de las mutaciones somáticas identificadas en los tumores ocurrió en una fase preneoplásica (en un defecto de campo), durante el crecimiento de células aparentemente normales. Asimismo, las alteraciones epigenéticas presentes en los tumores pueden haber ocurrido en defectos de campo preneoplásicos. [ cita necesaria ]
Una visión ampliada del efecto de campo se ha denominado "efecto de campo etiológico", que abarca no sólo los cambios moleculares y patológicos en las células preneoplásicas, sino también las influencias de factores ambientales exógenos y cambios moleculares en el microambiente local en la evolución neoplásica desde el inicio del tumor hasta el paciente. muerte. [47]
En el colon, un defecto de campo probablemente surge por selección natural de una célula mutante o epigenéticamente alterada entre las células madre en la base de una de las criptas intestinales en la superficie interior del colon. Una célula madre mutante o epigenéticamente alterada puede reemplazar a otras células madre cercanas mediante selección natural. Por lo tanto, puede surgir un parche de tejido anormal. La figura de esta sección incluye una fotografía de un segmento del colon recién resecado y abierto longitudinalmente que muestra un cáncer de colon y cuatro pólipos. Debajo de la foto, hay un diagrama esquemático de cómo se pudo haber formado una gran porción de células mutantes o alteradas epigenéticamente, como se muestra en el área grande en amarillo en el diagrama. Dentro de este primer gran parche en el diagrama (un gran clon de células), puede ocurrir una segunda mutación o alteración epigenética de modo que una célula madre determinada adquiera una ventaja en comparación con otras células madre dentro del parche, y esta célula madre alterada puede expandirse. formando clonalmente un parche secundario, o subclon, dentro del parche original. Esto se indica en el diagrama mediante cuatro manchas más pequeñas de diferentes colores dentro del área original amarilla grande. Dentro de estos nuevos parches (subclones), el proceso puede repetirse varias veces, indicado por los parches aún más pequeños dentro de los cuatro parches secundarios (con colores aún diferentes en el diagrama) que se expanden clonalmente, hasta que surgen células madre que generan pequeñas pólipos o una neoplasia maligna (cáncer). [ cita necesaria ]
En la foto, un aparente defecto de campo en este segmento de colon ha generado cuatro pólipos (etiquetados con el tamaño de los pólipos, 6 mm, 5 mm y dos de 3 mm, y un cáncer de aproximadamente 3 cm de ancho en su dimensión más larga). Estas neoplasias también están indicadas, en el diagrama debajo de la foto, por 4 pequeños círculos de color canela (pólipos) y un área roja más grande (cáncer). El cáncer en la foto ocurrió en el área cecal del colon, donde el colon se une al intestino delgado (etiquetado) y donde se encuentra el apéndice (etiquetado). La grasa en la foto es externa a la pared exterior del colon. En el segmento de colon que se muestra aquí, el colon se abrió longitudinalmente para exponer la superficie interna del colon y mostrar el cáncer y los pólipos que se producen dentro del revestimiento epitelial interno del colon. [ cita necesaria ]
Si el proceso general por el cual surgen los cánceres de colon esporádicos es la formación de un clon preneoplásico que se propaga por selección natural, seguido de la formación de subclones internos dentro del clon inicial y subsubclones dentro de éste, entonces los cánceres de colon generalmente debe estar asociado y precedido por campos de anormalidad creciente que reflejen la sucesión de eventos premalignos. La región más extensa de anomalía (el área irregular amarilla más externa en el diagrama) reflejaría el evento más temprano en la formación de una neoplasia maligna. [ cita necesaria ]
En una evaluación experimental de deficiencias específicas en la reparación del ADN en cánceres, también se demostró que muchas deficiencias específicas en la reparación del ADN ocurren en los defectos de campo que rodean esos cánceres. La siguiente tabla proporciona ejemplos en los que se demostró que la deficiencia en la reparación del ADN en un cáncer fue causada por una alteración epigenética, y las frecuencias algo más bajas con las que se encontró la misma deficiencia en la reparación del ADN causada epigenéticamente en el defecto del campo circundante.
Algunos de los pequeños pólipos en el defecto de campo que se muestra en la fotografía del segmento de colon abierto pueden ser neoplasias relativamente benignas. De los pólipos de menos de 10 mm de tamaño, encontrados durante la colonoscopia y seguidos con colonoscopias repetidas durante 3 años, el 25% no cambió de tamaño, el 35% retrocedió o se redujo, mientras que el 40% aumentó de tamaño. [55]
Se sabe que los cánceres exhiben inestabilidad genómica o un fenotipo mutador. [56] El ADN que codifica proteínas dentro del núcleo es aproximadamente el 1,5% del ADN genómico total. [57] Dentro de este ADN que codifica proteínas (llamado exoma ) , un cáncer promedio de mama o colon puede tener alrededor de 60 a 70 mutaciones que alteran proteínas, de las cuales alrededor de 3 o 4 pueden ser mutaciones "impulsoras", y las restantes pueden ser mutaciones "pasajeras". [46] Sin embargo, el número promedio de mutaciones en la secuencia de ADN en todo el genoma (incluidas las regiones que no codifican proteínas ) dentro de una muestra de tejido de cáncer de mama es de aproximadamente 20 000. [58] En una muestra promedio de tejido de melanoma (donde los melanomas tienen una mayor frecuencia de mutación en el exoma [46] ), el número total de mutaciones en la secuencia de ADN es de aproximadamente 80.000. [59] Esto se compara con la muy baja frecuencia de mutación de alrededor de 70 nuevas mutaciones en todo el genoma entre generaciones (de padres a hijos) en humanos. [60] [61]
Las altas frecuencias de mutaciones en las secuencias totales de nucleótidos dentro de los cánceres sugieren que a menudo una alteración temprana en los defectos de campo que dan lugar a un cáncer (por ejemplo, el área amarilla en el diagrama de esta sección) es una deficiencia en la reparación del ADN. Facista et al. demostraron los grandes defectos de campo que rodean los cánceres de colon (que se extienden hasta aproximadamente 10 cm a cada lado del cáncer). [34] tienen frecuentemente defectos epigenéticos en 2 o 3 proteínas reparadoras del ADN ( ERCC1 , XPF o PMS2 ) en toda el área del defecto de campo. Las deficiencias en la reparación del ADN provocan mayores tasas de mutación. [35] [36] [37] Una deficiencia en la reparación del ADN, en sí misma, puede permitir que se acumulen daños en el ADN, y la síntesis de translesiones propensa a errores más allá de algunos de esos daños puede dar lugar a mutaciones. Además, la reparación defectuosa de estos daños acumulados en el ADN puede dar lugar a epimutaciones. Estas nuevas mutaciones o epimutaciones pueden proporcionar una ventaja proliferativa, generando un defecto de campo. Aunque las mutaciones/epimutaciones en los genes de reparación del ADN no confieren por sí mismas una ventaja selectiva, pueden ser transportadas como pasajeros en las células cuando las células adquieren mutaciones/epimutaciones adicionales que sí proporcionan una ventaja proliferativa. [ cita necesaria ]
El término neoplasia es sinónimo de tumor . Neoplasia denota el proceso de formación de neoplasias/tumores, y el proceso se denomina proceso neoplásico . La propia palabra neoplástico proviene del griego neo 'nuevo' y plástico 'formado, moldeado'. [ cita necesaria ]
El término tumor deriva del sustantivo latino tumor 'una hinchazón' y, en última instancia, del verbo tumēre 'hincharse'. En la Commonwealth británica, la palabra tumor se usa comúnmente, mientras que en los EE. UU. la palabra generalmente se escribe tumor . [ cita necesaria ]
En su sentido médico, tumor ha significado tradicionalmente una hinchazón anormal de la carne. El enciclopedista médico romano Celso ( c. 30 a. C.-38 d. C.) describió los cuatro signos cardinales de inflamación aguda como tumor , dolor , calor y rubor (hinchazón, dolor, aumento de calor y enrojecimiento). (Su tratado, De Medicina , fue el primer libro de medicina impreso en 1478 tras la invención de la imprenta de tipos móviles).
En el inglés contemporáneo, la palabra tumor se utiliza a menudo como sinónimo de un crecimiento quístico (lleno de líquido) o una neoplasia sólida (cancerosa o no cancerosa), [62] y otras formas de hinchazón a menudo se denominan "hinchazones" . [63]
Términos relacionados aparecen comúnmente en la literatura médica, donde los sustantivos tumefacción y tumescencia (derivados del adjetivo tumescente ) [64] son términos médicos actuales para la hinchazón no neoplásica. Este tipo de hinchazón suele ser causada por una inflamación provocada por un traumatismo, una infección y otros factores. [ cita necesaria ]
Sin embargo, los tumores pueden ser causados por condiciones distintas al crecimiento excesivo de células neoplásicas. Los quistes (como los quistes sebáceos) también se denominan tumores, aunque no tengan células neoplásicas. Esto es estándar en la terminología de facturación médica (especialmente cuando se factura un crecimiento cuya patología aún no se ha determinado). [ cita necesaria ]
