Fue nominado al Óscar como mejor actor de reparto en 1994 por su papel como el teniente Dan Taylor en Forrest Gump.
Entre 2004 y 2014 encarnó al detective Mac Taylor, el protagonista de CSI: Nueva York, papel que lo relanzo a la fama internacional.
En 1982, la carrera de Sinise comenzó a tener éxito cuando dirigió y protagonizó la obra True West, producida en el teatro Steppenwolf.
Posteriormente, Sinise trabajó en varias películas, entre ellas Forrest Gump, Of Mice and Men (la cual también dirigió), Apolo 13, Reindeer Games, Snake Eyes, Ransom, Misión a Marte, Apocalipsis, Impostor y The Green Mile.
En 2004 comenzó a actuar en su primera serie como miembro regular, en CSI: Nueva York, donde interpretó al detective Mac Taylor.
Varios episodios permitieron a Sinise demostrar sus habilidades como músico, como en la segunda temporada cuando Mac Taylor toca el bajo en un club de jazz junto a los músicos Kimo, Carol Williams y Danny Gottlieb, miembros de la Lt.
[9] En el 2015 hizo el papel principal en la serie mentes criminales sin fronteras como Jack garret el jefe de la división internacional del FBI.