También es reconocido por su interpretación del personaje Fat Tony en la serie The Simpsons.

[3]​ Mantegna recibió una educación católica[4]​ y asistió a la J. Sterling Morton High School East en Cícero, Illinois.

Estudió actuación en la Goodman School of Drama de la Universidad DePaul entre los años 1967 y 1969.

En 2000 rodó la comedia española Desafinado, de Manuel Gómez Pereira, junto a George Hamilton y Danny Aiello.

Joe Mantegna es también popular por dar voz al personaje de Fat Tony ("Tony el Gordo") en la serie de animación Los Simpson, papel que tiene reservado por los productores del programa a petición suya.