Sus papeles más destacados han sido como Jackie Harris en la serie de la ABC Roseanne, Mary Cooper en The Big Bang Theory, la Sra.

Metcalf asistió a la Illinois State University y obtuvo su Bachillerato de Artes en Teatro en 1977.

Mientras que en la ISU, se reunió con sus compañeros de teatro, entre ellos John Malkovich, Glenne Headley, Joan Allen y Gary Sinise.

En 1981, fue contratada como intérprete en Saturday Night Live para su reparto, pero apareció solo en un episodio antes de que la temporada terminara abruptamente debido a la huelga iniciada por los guionistas.

Metcalf ha actuado en muchos papeles que van desde grandes películas hasta pequeñas producciones independientes, incluyendo Desperately Seeking Susan, Making Mr.

Right, Miles from Home, Internal Affairs, Stars and Bars, Uncle Buck, Beer League, A Dangerous Woman, Pacific Heights, Blink, The Secret Life of Houses, El planeta del tesoro, Toy Story, Novia a la fuga, Bulworth, Descubriendo a los Robinsons, Georgia Rule, Fun with Dick and Jane, Leaving Las Vegas, Scream 2, y Stop-Loss.

Posteriormente apareció con Norm Macdonald en The Norm Show, que se emitió durante tres temporadas, y también fue un personaje habitual con Nathan Lane en la serie de 2003 Charlie Lawrence, que fue cancelada cuando solo se llevaban emitidos dos episodios.

Posteriormente asumió un papel recurrente en la serie Desperate Housewives, por el que recibió un premio Emmy y una nominación al premio Satélite y actuó junto a su exmarido, Jeff Perry, en un episodio de Anatomía de Grey.

También ha tenido un papel recurrente como estrella invitada interpretando a la madre de Sheldon Cooper, Mary, en The Big Bang Theory, donde trabajó con sus antiguos compañeros de la serie Roseanne en un episodio que compartía con Johnny Galecki y Sara Gilbert.