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colangiocarcinoma

El colangiocarcinoma , también conocido como cáncer de las vías biliares , es un tipo de cáncer que se forma en las vías biliares . [2] Los síntomas del colangiocarcinoma pueden incluir dolor abdominal , piel amarillenta , pérdida de peso , picazón generalizada y fiebre. [1] También pueden aparecer heces de color claro u orina oscura. [4] Otros cánceres del tracto biliar incluyen el cáncer de vesícula biliar y el cáncer de la ampolla de Vater . [7]

Los factores de riesgo del colangiocarcinoma incluyen colangitis esclerosante primaria (una enfermedad inflamatoria de los conductos biliares), colitis ulcerosa , cirrosis , hepatitis C , hepatitis B , infección por ciertos trematodos hepáticos y algunas malformaciones congénitas del hígado. [1] [3] [8] Sin embargo, la mayoría de las personas no tienen factores de riesgo identificables. [3] El diagnóstico se sospecha basándose en una combinación de análisis de sangre , imágenes médicas , endoscopia y, a veces, exploración quirúrgica. [4] La enfermedad se confirma mediante el examen de las células del tumor bajo un microscopio . [4] Por lo general, es un adenocarcinoma (un cáncer que forma glándulas o secreta mucina ). [3]

El colangiocarcinoma suele ser incurable en el momento del diagnóstico, por lo que la detección temprana es ideal. [9] [1] En estos casos, los tratamientos paliativos pueden incluir resección quirúrgica , quimioterapia , radioterapia y procedimientos de colocación de stent . [1] En aproximadamente un tercio de los casos que afectan al conducto biliar común y, con menos frecuencia, en otras ubicaciones, el tumor se puede extirpar completamente mediante cirugía, lo que ofrece una posibilidad de cura. [1] Incluso cuando la extirpación quirúrgica tiene éxito, generalmente se recomienda la quimioterapia y la radioterapia. [1] En ciertos casos la cirugía puede incluir un trasplante de hígado . [3] Incluso cuando la cirugía tiene éxito, la supervivencia a 5 años suele ser inferior al 50%. [6]

El colangiocarcinoma es poco común en el mundo occidental , y se estima que ocurre entre 0,5 y 2 personas por cada 100.000 por año. [1] [6] Las tasas son más altas en el sudeste asiático , donde los trematodos hepáticos son comunes. [5] Las tasas en algunas partes de Tailandia son de 60 por 100.000 por año. [5] Suele ocurrir en personas de 70 años; sin embargo, en aquellos con colangitis esclerosante primaria a menudo ocurre alrededor de los 40 años. [3] Las tasas de colangiocarcinoma en el hígado en el mundo occidental han aumentado. [6]

Signos y síntomas

Coloración amarillenta de la piel ( ictericia ) y de los ojos ( ictericia escleral ).

Las indicaciones físicas más comunes del colangiocarcinoma son pruebas anormales de la función hepática , ictericia (color amarillento de los ojos y la piel que se produce cuando los conductos biliares están bloqueados por un tumor), dolor abdominal (30-50%), picazón generalizada (66%), pérdida de peso ( 30 a 50%), fiebre (hasta 20%) y cambios en el color de las heces o la orina . [10] Hasta cierto punto, los síntomas dependen de la ubicación del tumor: las personas con colangiocarcinoma en los conductos biliares extrahepáticos (fuera del hígado) tienen más probabilidades de tener ictericia, mientras que aquellos con tumores de los conductos biliares dentro del hígado con mayor frecuencia. tener dolor sin ictericia. [11]

Los análisis de sangre de la función hepática en personas con colangiocarcinoma a menudo revelan el llamado "cuadro obstructivo", con niveles elevados de bilirrubina , fosfatasa alcalina y gamma glutamil transferasa , y niveles de transaminasas relativamente normales . Estos hallazgos de laboratorio sugieren obstrucción de los conductos biliares, más que inflamación o infección del parénquima hepático , como causa principal de la ictericia. [12]

Factores de riesgo

Ciclo de vida de Clonorchis sinensis , una duela hepática asociada al colangiocarcinoma

Aunque la mayoría de las personas se presentan sin ningún factor de riesgo conocido evidente, se han descrito varios factores de riesgo para el desarrollo de colangiocarcinoma. En el mundo occidental, la más común es la colangitis esclerosante primaria (CEP), una enfermedad inflamatoria de los conductos biliares estrechamente asociada con la colitis ulcerosa (CU). [13] Los estudios epidemiológicos han sugerido que el riesgo de desarrollar colangiocarcinoma a lo largo de la vida de una persona con CEP es del orden del 10 al 15 %, [14] aunque series de autopsias han encontrado tasas de hasta el 30 % en esta población. [15] Para los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal con funciones de reparación del ADN alteradas , la progresión de la CEP al colangiocarcinoma puede ser una consecuencia del daño del ADN resultante de la inflamación biliar y los ácidos biliares . [dieciséis]

Ciertas enfermedades hepáticas parasitarias también pueden ser factores de riesgo. Colonización con duelas hepáticas Opisthorchis viverrini (que se encuentra en Tailandia, la República Democrática Popular Laos y Vietnam) [17] [18] [19] o Clonorchis sinensis (que se encuentra en China, Taiwán, el este de Rusia, Corea y Vietnam) [20] [21 ] se ha asociado con el desarrollo de colangiocarcinoma. Los programas de control ( Programa Integrado de Control de Opistorquiasis ) destinados a desalentar el consumo de alimentos crudos y poco cocidos han logrado reducir la incidencia del colangiocarcinoma en algunos países. [22] Las personas con enfermedad hepática crónica, ya sea en forma de hepatitis viral (por ejemplo, hepatitis B o hepatitis C ), [23] [24] [25] enfermedad hepática alcohólica o cirrosis hepática debida a otras causas, se encuentran en riesgo significativamente mayor de colangiocarcinoma. [26] [27] La ​​infección por VIH también se identificó en un estudio como un factor de riesgo potencial para el colangiocarcinoma, aunque no estaba claro si el propio VIH u otros factores correlacionados y de confusión (por ejemplo, infección por hepatitis C) eran responsables de la asociación. [26]

La infección por las especies de bacterias Helicobacter bilis y Helicobacter hepaticus puede causar cáncer biliar. [28]

Las anomalías congénitas del hígado, como la enfermedad de Caroli (un tipo específico de cinco quistes de colédoco reconocidos ), se han asociado con un riesgo de aproximadamente el 15% de desarrollar colangiocarcinoma a lo largo de la vida. [29] [30] También se ha encontrado que los raros trastornos hereditarios, el síndrome de Lynch II y la papilomatosis biliar, están asociados con el colangiocarcinoma. [31] [32] La presencia de cálculos biliares ( colelitiasis ) no está claramente asociada con el colangiocarcinoma. Sin embargo, los cálculos intrahepáticos (llamados hepatolitiasis ), que son raros en Occidente pero comunes en algunas partes de Asia, se han asociado fuertemente con el colangiocarcinoma. [33] [34] [35] La exposición al Thorotrast , una forma de dióxido de torio que se utilizaba como medio de contraste radiológico , se ha relacionado con el desarrollo de colangiocarcinoma hasta 30 a 40 años después de la exposición; Thorotrast fue prohibido en los Estados Unidos en la década de 1950 debido a su carcinogenicidad . [36] [37] [38]

Fisiopatología

Diagrama del sistema digestivo que muestra la ubicación del conducto biliar.

El colangiocarcinoma puede afectar cualquier área de los conductos biliares, ya sea dentro o fuera del hígado. Los tumores que ocurren en los conductos biliares dentro del hígado se denominan intrahepáticos , los que ocurren en los conductos fuera del hígado son extrahepáticos y los tumores que ocurren en el sitio donde los conductos biliares salen del hígado pueden denominarse perihiliares . Un colangiocarcinoma que se produce en la unión donde se unen los conductos hepáticos izquierdo y derecho para formar el conducto hepático común puede denominarse epónimamente tumor de Klatskin . [39]

Aunque se sabe que el colangiocarcinoma tiene las características histológicas y moleculares de un adenocarcinoma de células epiteliales que recubren el tracto biliar, se desconoce la célula de origen real. Evidencia reciente ha sugerido que la célula transformada inicial que genera el tumor primario puede surgir de una célula madre hepática pluripotente . [40] [41] [42] Se cree que el colangiocarcinoma se desarrolla a través de una serie de etapas, desde hiperplasia y metaplasia tempranas , pasando por displasia , hasta el desarrollo de carcinoma franco , en un proceso similar al observado en el desarrollo del cáncer de colon . [43] Se cree que la inflamación crónica y la obstrucción de los conductos biliares, y la consiguiente alteración del flujo de bilis, desempeñan un papel en esta progresión. [43] [44] [45]

Histológicamente , los colangiocarcinomas pueden variar desde indiferenciados hasta bien diferenciados . A menudo están rodeados por una enérgica respuesta tisular fibrótica o desmoplásica ; En presencia de fibrosis extensa, puede resultar difícil distinguir el colangiocarcinoma bien diferenciado del epitelio reactivo normal . No existe una tinción inmunohistoquímica completamente específica que pueda distinguir el tejido de los conductos biliares maligno del benigno , aunque la tinción para citoqueratinas , antígeno carcinoembrionario y mucinas puede ayudar en el diagnóstico. [46] La mayoría de los tumores (>90%) son adenocarcinomas . [47]

Diagnóstico

Micrografía de un colangiocarcinoma intrahepático, es decir, en el hígado (derecha de la imagen); Se ven hepatocitos benignos (a la izquierda de la imagen). Histológicamente, se trata de un colangiocarcinoma ya que (1) las células atípicas similares a los conductos biliares (izquierda de la imagen) se extienden desde el tumor en un tabique interlobulillar (la ubicación anatómica normal de los conductos biliares) y (2) el tumor tiene un estroma desmoplásico abundante. A menudo se observa en colangiocarcinomas. Una tríada portal (parte superior izquierda de la imagen) tiene un conducto biliar histológicamente normal . Tinción H&E .

Análisis de sangre

No existen análisis de sangre específicos que puedan diagnosticar el colangiocarcinoma por sí solos. Los niveles séricos de antígeno carcinoembrionario (CEA) y CA19-9 suelen estar elevados, pero no son lo suficientemente sensibles ni específicos como para utilizarlos como herramienta de detección general . Sin embargo, pueden ser útiles junto con métodos de imagen para respaldar un diagnóstico de sospecha de colangiocarcinoma. [48]

Imagen abdominal

Tomografía computarizada que muestra colangiocarcinoma

La ecografía del hígado y del árbol biliar se utiliza a menudo como modalidad de imagen inicial en personas con sospecha de ictericia obstructiva. [49] [50] La ecografía puede identificar obstrucción y dilatación ductal y, en algunos casos, puede ser suficiente para diagnosticar colangiocarcinoma. [51] La tomografía computarizada (TC) también puede desempeñar un papel importante en el diagnóstico del colangiocarcinoma. [52] [53] [54]

Imágenes del árbol biliar.

Imagen de CPRE de colangiocarcinoma, que muestra estenosis del colédoco y dilatación del colédoco proximal

Si bien las imágenes abdominales pueden ser útiles en el diagnóstico de colangiocarcinoma, a menudo son necesarias imágenes directas de los conductos biliares . La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE), un procedimiento endoscópico realizado por un gastroenterólogo o un cirujano especialmente capacitado, se ha utilizado ampliamente para este propósito. Aunque la CPRE es un procedimiento invasivo que conlleva riesgos, sus ventajas incluyen la capacidad de obtener biopsias y colocar stents o realizar otras intervenciones para aliviar la obstrucción biliar. [12] La ecografía endoscópica también se puede realizar en el momento de la CPRE y puede aumentar la precisión de la biopsia y proporcionar información sobre la invasión y operabilidad de los ganglios linfáticos . [55] Como alternativa a la CPRE, se puede utilizar la colangiografía transhepática percutánea (PTC). La colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) es una alternativa no invasiva a la CPRE. [56] [57] [58] Algunos autores han sugerido que la CPRM debería reemplazar a la CPRE en el diagnóstico de cánceres biliares, ya que puede definir con mayor precisión el tumor y evitar los riesgos de la CPRE. [59] [60] [61]

Cirugía

Fotografía de colangiocarcinoma en hígado humano.

Puede ser necesaria una exploración quirúrgica para obtener una biopsia adecuada y estadificar con precisión una persona con colangiocarcinoma. La laparoscopia se puede utilizar con fines de estadificación y puede evitar la necesidad de un procedimiento quirúrgico más invasivo, como la laparotomía , en algunas personas. [62] [63]

Patología

Inmunohistoquímica para CK19 en colangiocarcinoma metastásico de hígado. La tinción positiva apoya el diagnóstico, a diferencia del carcinoma hepatocelular , que normalmente es negativo para CK19. [64]

Histológicamente, los colangiocarcinomas son adenocarcinomas clásicos a moderadamente diferenciados . La inmunohistoquímica es útil en el diagnóstico y puede usarse para ayudar a diferenciar un colangiocarcinoma del carcinoma hepatocelular y metástasis de otros tumores gastrointestinales. [65] Los raspados citológicos a menudo no son diagnósticos, [66] ya que estos tumores generalmente tienen un estroma desmoplásico y, por lo tanto, no liberan células tumorales de diagnóstico con los raspados.

Puesta en escena

Aunque existen al menos tres sistemas de estadificación para el colangiocarcinoma (p. ej., los de Bismuth, Blumgart y el American Joint Committee on Cancer ), ninguno ha demostrado ser útil para predecir la supervivencia. [67] La ​​cuestión de estadificación más importante es si el tumor se puede extirpar quirúrgicamente o si está demasiado avanzado para que el tratamiento quirúrgico tenga éxito. A menudo, esta determinación sólo se puede hacer en el momento de la cirugía. [12]

Las pautas generales de operatividad incluyen: [68] [69]

Tratamiento

El colangiocarcinoma se considera una enfermedad incurable y rápidamente letal a menos que todos los tumores puedan extirparse por completo (extirparse quirúrgicamente). Dado que en la mayoría de los casos la operabilidad del tumor sólo puede evaluarse durante la cirugía, [70] la mayoría de las personas se someten a una cirugía exploratoria a menos que ya exista una indicación clara de que el tumor es inoperable. [12] Sin embargo, la Clínica Mayo ha informado de un éxito significativo en el tratamiento del cáncer temprano de vías biliares con trasplante de hígado utilizando un enfoque protocolizado y criterios de selección estrictos. [71]

La terapia adyuvante seguida de un trasplante de hígado puede desempeñar un papel en el tratamiento de ciertos casos irresecables. [72] Las terapias locorregionales que incluyen quimioembolización transarterial (TACE), radioembolización transarterial (TARE) y terapias de ablación tienen una función en las variantes intrahepáticas del colangiocarcinoma para proporcionar paliación o posible curación en personas que no son candidatas a cirugía. [73]

Quimioterapia y radioterapia adyuvantes.

Si el tumor se puede extirpar quirúrgicamente, las personas pueden recibir quimioterapia o radioterapia adyuvante después de la operación para mejorar las posibilidades de curación. Si los márgenes del tejido son negativos (es decir, el tumor se ha extirpado por completo), el beneficio de la terapia adyuvante es incierto. Se han informado resultados tanto positivos [74] [75] como negativos [11] [76] [77] con la radioterapia adyuvante en este entorno, y no se han realizado ensayos controlados aleatorios prospectivos hasta marzo de 2007. La quimioterapia adyuvante parece ser ineficaz en personas con tumores completamente resecados. [78] [79] La función de la quimiorradioterapia combinada en este contexto no está clara. Sin embargo, si los márgenes del tejido tumoral son positivos, lo que indica que el tumor no se extirpó completamente mediante cirugía, generalmente se recomienda la terapia adyuvante con radiación y posiblemente quimioterapia según los datos disponibles. [80] [81]

Tratamiento de la enfermedad avanzada

La mayoría de los casos de colangiocarcinoma se presentan como una enfermedad inoperable (irresecable) [82], en cuyo caso las personas generalmente reciben tratamiento con quimioterapia paliativa , con o sin radioterapia . En un ensayo controlado aleatorio se ha demostrado que la quimioterapia mejora la calidad de vida y prolonga la supervivencia en personas con colangiocarcinoma inoperable. [83] No existe un régimen de quimioterapia único que se utilice universalmente y, cuando es posible, a menudo se recomienda la inscripción en ensayos clínicos . [81] Los agentes de quimioterapia utilizados para tratar el colangiocarcinoma incluyen 5-fluorouracilo con leucovorina , [84] gemcitabina como agente único, [85] o gemcitabina más cisplatino , [86] irinotecán , [87] o capecitabina . [88] Un pequeño estudio piloto sugirió posibles beneficios del inhibidor de la tirosina quinasa erlotinib en personas con colangiocarcinoma avanzado. [89] La radioterapia parece prolongar la supervivencia en personas con colangiocarcinoma extrahepático resecado, [90] y los pocos informes sobre su uso en colangiocarcinoma irresecable parecen mostrar una mejor supervivencia, pero las cifras son pequeñas. [6]

Infigratinib (Truseltiq) es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) que se aprobó para uso médico en los Estados Unidos en mayo de 2021. [91] Está indicado para el tratamiento de personas con colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico previamente tratado. albergar una fusión o reordenamiento de FGFR2. [91]

Pemigatinib (Pemazyre) es un inhibidor de la quinasa del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2) que fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en abril de 2020. [92] Está indicado para el tratamiento de adultos con enfermedad localmente avanzada o irresecable previamente tratada. colangiocarcinoma metastásico con una fusión del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2) u otro reordenamiento detectado mediante una prueba aprobada por la FDA.

Ivodesinib (Tibsovo) es una molécula pequeña inhibidora de la isocitrato deshidrogenasa 1 . La FDA aprobó ivosidenib en agosto de 2021 para adultos con colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico previamente tratado con una mutación de isocitrato deshidrogenasa-1 (IDH1) detectada mediante una prueba aprobada por la FDA. [93]

Durvalumab (Imfinzi) es un inhibidor del punto de control inmunitario que bloquea la proteína PD-L1 en la superficie de las células inmunitarias, lo que permite que el sistema inmunitario reconozca y ataque las células tumorales. En los ensayos clínicos de fase III, durvalumab, en combinación con quimioterapia estándar, demostró una mejora estadística y clínicamente significativa en la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión frente a la quimioterapia sola como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer avanzado de las vías biliares. . [94]

Futibatinib (Lytgobi) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2022. [95]

Pronóstico

La resección quirúrgica ofrece la única posibilidad potencial de curación del colangiocarcinoma. Para los casos no resecables, la tasa de supervivencia a cinco años es del 0% cuando la enfermedad es inoperable porque los ganglios linfáticos distales muestran metástasis, [96] y menos del 5% en general. [97] La ​​duración media general de la supervivencia es inferior a 6 meses en personas con enfermedad metastásica. [98]

Para los casos quirúrgicos, las probabilidades de curación varían según la ubicación del tumor y si el tumor se puede extirpar total o parcialmente. Los colangiocarcinomas distales (aquellos que surgen del conducto biliar común ) generalmente se tratan quirúrgicamente con un procedimiento de Whipple ; Las tasas de supervivencia a largo plazo oscilan entre el 15 y el 25 %, aunque una serie informó una supervivencia a cinco años del 54 % para personas sin afectación de los ganglios linfáticos . [99] Los colangiocarcinomas intrahepáticos (aquellos que surgen de los conductos biliares dentro del hígado ) generalmente se tratan con hepatectomía parcial . Varias series han informado estimaciones de supervivencia después de la cirugía que oscilan entre el 22 y el 66%; el resultado puede depender de la afectación de los ganglios linfáticos y de que la cirugía esté completa. [100] Los colangiocarcinomas perihiliares (aquellos que ocurren cerca de donde los conductos biliares salen del hígado) tienen menos probabilidades de ser operables. Cuando la cirugía es posible, generalmente se tratan con un enfoque agresivo que a menudo incluye la extirpación de la vesícula biliar y potencialmente parte del hígado. En pacientes con tumores perihiliares operables, las tasas de supervivencia a cinco años oscilan entre 20 y 50%. [101]

El pronóstico puede ser peor para las personas con colangitis esclerosante primaria que desarrollan colangiocarcinoma, probablemente porque el cáncer no se detecta hasta que está avanzado. [15] [102] Algunas pruebas sugieren que los resultados pueden mejorar con enfoques quirúrgicos más agresivos y terapia adyuvante . [103]

Epidemiología

El colangiocarcinoma es una forma relativamente rara de cáncer; cada año, se diagnostican aproximadamente entre 2000 y 3000 casos nuevos en los Estados Unidos, lo que se traduce en una incidencia anual de 1 a 2 casos por cada 100 000 personas. [105] Las series de autopsias han informado una prevalencia del 0,01% al 0,46%. [82] [106] Existe una mayor prevalencia de colangiocarcinoma en Asia, que se ha atribuido a una infestación parasitaria crónica endémica. La incidencia del colangiocarcinoma aumenta con la edad y la enfermedad es ligeramente más común en hombres que en mujeres (posiblemente debido a la mayor tasa de colangitis esclerosante primaria , un factor de riesgo importante, en los hombres). [47] La ​​prevalencia del colangiocarcinoma en personas con colangitis esclerosante primaria puede llegar al 30%, según estudios de autopsias. [15]

Múltiples estudios han documentado un aumento constante en la incidencia de colangiocarcinoma intrahepático; Se han observado aumentos en América del Norte, Europa, Asia y Australia. [107] Las razones de la creciente aparición de colangiocarcinoma no están claras; Los mejores métodos de diagnóstico pueden ser parcialmente responsables, pero la prevalencia de posibles factores de riesgo de colangiocarcinoma, como la infección por VIH, también ha aumentado durante este período. [26]

Tipos de tumores hepáticos por incidencia relativa en adultos en los Estados Unidos, con colangiocarcinoma en la parte superior derecha. [108]

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