Diagrama de flujo de cuatro fases (inscripción, asignación, intervención, seguimiento y análisis de datos) de un ensayo aleatorio paralelo de dos grupos (en un ensayo controlado, una de las intervenciones sirve como control), modificado del CONSORT (Consolidated Standards de ensayos informados) Declaración de 2010 [1]
Un ensayo controlado aleatorio (o ensayo de control aleatorio ; [2] RCT ) es una forma de experimento científico que se utiliza para controlar factores que no están bajo control experimental directo. Ejemplos de ECA son ensayos clínicos que comparan los efectos de fármacos, técnicas quirúrgicas, dispositivos médicos , procedimientos de diagnóstico , dietas u otros tratamientos médicos. [3] [4]
Los participantes que se inscriben en los ECA difieren entre sí en formas conocidas y desconocidas que pueden influir en los resultados del estudio y, sin embargo, no pueden controlarse directamente. Al asignar aleatoriamente a los participantes entre los tratamientos comparados, un ECA permite el control estadístico de estas influencias. Siempre que esté bien diseñado, realizado adecuadamente e inscriba a suficientes participantes, un ECA puede lograr suficiente control sobre estos factores de confusión para ofrecer una comparación útil de los tratamientos estudiados.
Definición y ejemplos
Un ECA en investigación clínica generalmente compara un nuevo tratamiento propuesto con un estándar de atención existente ; Estos se denominan entonces tratamientos "experimentales" y "de control", respectivamente. Cuando no se dispone de un tratamiento generalmente aceptado, se puede utilizar un placebo en el grupo de control para que los participantes estén cegados a sus asignaciones de tratamiento. Idealmente, este principio ciego también se extiende tanto como sea posible a otras partes, incluidos investigadores, técnicos, analistas de datos y evaluadores. El cegamiento eficaz aísla experimentalmente los efectos fisiológicos de los tratamientos de diversas fuentes psicológicas de sesgo . [ cita necesaria ]
La aleatoriedad en la asignación de los participantes a los tratamientos reduce el sesgo de selección y el sesgo de asignación, equilibrando los factores de pronóstico conocidos y desconocidos en la asignación de los tratamientos. [5] El cegamiento reduce otras formas de sesgos del experimentador y del sujeto .
Un ECA bien ciego se considera el estándar de oro para los ensayos clínicos. Los ECA ciegos se utilizan comúnmente para probar la eficacia de las intervenciones médicas y, además, pueden proporcionar información sobre los efectos adversos, como las reacciones a los medicamentos . Un ensayo controlado aleatorio puede proporcionar evidencia convincente de que el tratamiento del estudio causa un efecto en la salud humana. [6]
Los términos "ECA" y "ensayo aleatorio" a veces se utilizan como sinónimos, pero el último término omite la mención de los controles y, por lo tanto, puede describir estudios que comparan múltiples grupos de tratamiento entre sí en ausencia de un grupo de control. [7] De manera similar, las iniciales a veces se amplían como "ensayo clínico aleatorizado" o "ensayo comparativo aleatorizado", lo que genera ambigüedad en la literatura científica . [8] [9] No todos los ECA son ensayos controlados aleatorios (y algunos de ellos nunca podrían serlo, como en los casos en los que el uso de controles sería poco práctico o poco ético). El término ensayo clínico controlado aleatorio es un término alternativo utilizado en la investigación clínica; [10] sin embargo, los ECA también se emplean en otras áreas de investigación, incluidas muchas de las ciencias sociales.
Historia
El primer ensayo clínico del que se tiene noticia fue realizado por James Lind en 1747 para identificar un tratamiento para el escorbuto . [11] El primer experimento ciego fue realizado por la Comisión Real Francesa sobre Magnetismo Animal en 1784 para investigar las afirmaciones del mesmerismo . Uno de los primeros ensayos que defendía el cegamiento de los investigadores provino de Claude Bernard en la segunda mitad del siglo XIX. [ vago ] Bernard recomendó que el observador de un experimento no debería tener conocimiento de la hipótesis que se está probando. Esta sugerencia contrastaba marcadamente con la actitud predominante en la era de la Ilustración de que la observación científica sólo puede ser objetivamente válida cuando la realiza un científico bien educado e informado. [12] El primer estudio registrado con un investigador cegado fue publicado en 1907 por WHR Rivers y HN Webber para investigar los efectos de la cafeína. [13]
A principios del siglo XX, aparecieron experimentos aleatorios en agricultura, gracias a Jerzy Neyman [21] y Ronald A. Fisher . La investigación experimental de Fisher y sus escritos popularizaron los experimentos aleatorios. [22]
El primer ensayo controlado aleatorio publicado en medicina apareció en el artículo de 1948 titulado " Tratamiento con estreptomicina de la tuberculosis pulmonar ", que describía una investigación del Medical Research Council . [23] [24] [25] Uno de los autores de ese artículo fue Austin Bradford Hill , a quien se le atribuye haber concebido el ECA moderno. [26]
A finales del siglo XX, los ECA fueron reconocidos como el método estándar de "terapia racional" en medicina. [28] En 2004, más de 150.000 ECA se encontraban en la Biblioteca Cochrane . [26] Para mejorar la presentación de informes de ECA en la literatura médica, un grupo internacional de científicos y editores publicó Declaraciones de Estándares Consolidados de Informes de Ensayos (CONSORT) en 1996, 2001 y 2010, y estos han sido ampliamente aceptados. [1] [5] La aleatorización es el proceso de asignar sujetos de prueba a grupos de tratamiento o control utilizando un elemento de azar para determinar las asignaciones con el fin de reducir el sesgo.
Ética
Aunque el principio de equilibrio clínico ("incertidumbre genuina dentro de la comunidad médica experta... sobre el tratamiento preferido") común a los ensayos clínicos [29] se ha aplicado a los ECA, la ética de los ECA tiene consideraciones especiales. Por un lado, se ha argumentado que el equilibrio en sí mismo es insuficiente para justificar los ECA. [30] Por otro lado, el "equilibrio colectivo" puede entrar en conflicto con una falta de equilibrio personal (por ejemplo, una creencia personal de que una intervención es efectiva). [31] Finalmente, el diseño de Zelen , que se ha utilizado para algunos ECA, asigna al azar a los sujetos antes de que proporcionen su consentimiento informado, lo que puede ser ético para los ECA de detección y terapias seleccionadas, pero probablemente no sea ético "para la mayoría de los ensayos terapéuticos". [32] [33]
Aunque los sujetos casi siempre dan su consentimiento informado para participar en un ECA, estudios realizados desde 1982 han documentado que los sujetos de ECA pueden creer que están seguros de recibir el mejor tratamiento para ellos personalmente; es decir, no entienden la diferencia entre investigación y tratamiento. [34] [35] Es necesaria más investigación para determinar la prevalencia y las formas de abordar este " concepto erróneo terapéutico ". [35]
Las variaciones del método RCT también pueden crear efectos culturales que no se han comprendido bien. [36] Por ejemplo, los pacientes con enfermedades terminales pueden unirse a los ensayos con la esperanza de curarse, incluso cuando es poco probable que los tratamientos tengan éxito.
Registro de prueba
En 2004, el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJE) anunció que todos los ensayos que comiencen a inscribirse después del 1 de julio de 2005 deben registrarse antes de ser considerados para su publicación en una de las 12 revistas miembros del comité. [37] Sin embargo, el registro del ensayo puede ocurrir tarde o no realizarse en absoluto. [38] [39]
Las revistas médicas han tardado en adaptar las políticas que exigen el registro obligatorio de ensayos clínicos como requisito previo para la publicación. [40]
Clasificaciones
Por diseño del estudio
Una forma de clasificar los ECA es mediante el diseño del estudio . Del más al menos común en la literatura sanitaria, las principales categorías de diseños de estudios ECA son: [41]
Grupo paralelo : cada participante es asignado aleatoriamente a un grupo y todos los participantes del grupo reciben (o no reciben) una intervención. [42] [43]
Cruce : con el tiempo, cada participante recibe (o no recibe) una intervención en una secuencia aleatoria. [44] [45]
Grupo : grupos preexistentes de participantes (p. ej., aldeas, escuelas) se seleccionan aleatoriamente para recibir (o no recibir) una intervención. [46] [47]
Factorial : cada participante es asignado aleatoriamente a un grupo que recibe una combinación particular de intervenciones o no intervenciones (p. ej., el grupo 1 recibe vitamina X y vitamina Y, el grupo 2 recibe vitamina X y placebo Y, el grupo 3 recibe placebo X y vitamina Y , y el grupo 4 recibe placebo X y placebo Y).
Un análisis de los 616 ECA indexados en PubMed durante diciembre de 2006 encontró que el 78% eran ensayos de grupos paralelos, el 16% eran cruzados, el 2% eran de cuerpo dividido, el 2% eran de grupos y el 2% eran factoriales. [41]
Por resultado de interés (eficacia versus efectividad)
Los ECA pueden clasificarse como "explicativos" o "pragmáticos". [48] Los ECA explicativos prueban la eficacia en un entorno de investigación con participantes altamente seleccionados y en condiciones altamente controladas. [48] Por el contrario, los ECA pragmáticos (pRCT) prueban la eficacia en la práctica diaria con participantes relativamente no seleccionados y en condiciones flexibles; de esta manera, los ECA pragmáticos pueden "informar las decisiones sobre la práctica". [48]
Por hipótesis (superioridad versus no inferioridad versus equivalencia)
Otra clasificación de los ECA los clasifica como "ensayos de superioridad", "ensayos de no inferioridad" y "ensayos de equivalencia", que difieren en metodología e informes. [49] La mayoría de los ECA son ensayos de superioridad, en los que se supone que una intervención es superior a otra de manera estadísticamente significativa . [49] Algunos ECA son ensayos de no inferioridad "para determinar si un nuevo tratamiento no es peor que un tratamiento de referencia". [49] Otros ECA son ensayos de equivalencia en los que la hipótesis es que dos intervenciones son indistinguibles entre sí. [49]
"Facilita el cegamiento (enmascaramiento) de la identidad de los tratamientos por parte de investigadores, participantes y evaluadores".
"Permite el uso de la teoría de la probabilidad para expresar la posibilidad de que cualquier diferencia en el resultado entre los grupos de tratamiento indique simplemente una casualidad".
Hay dos procesos involucrados en la asignación aleatoria de pacientes a diferentes intervenciones. Primero, elegir un procedimiento de aleatorización para generar una secuencia impredecible de asignaciones; esto puede ser una simple asignación aleatoria de pacientes a cualquiera de los grupos con iguales probabilidades, puede ser "restringido" o puede ser "adaptativo". Una segunda cuestión, más práctica, es la ocultación de la asignación , que se refiere a las estrictas precauciones que se toman para garantizar que la asignación grupal de los pacientes no se revele antes de asignarlos definitivamente a sus respectivos grupos. Los métodos "sistemáticos" no aleatorios de asignación de grupos, como alternar sujetos entre un grupo y otro, pueden causar "posibilidades ilimitadas de contaminación" y pueden provocar una violación del ocultamiento de la asignación. [51]
Sin embargo, ha sido difícil detectar evidencia empírica de que una aleatorización adecuada cambia los resultados en comparación con una aleatorización inadecuada. [52]
Trámites
La asignación del tratamiento es la proporción deseada de pacientes en cada grupo de tratamiento.
Un procedimiento de aleatorización ideal lograría los siguientes objetivos: [53]
Maximizar el poder estadístico , especialmente en los análisis de subgrupos . Generalmente, los tamaños de grupo iguales maximizan el poder estadístico; sin embargo, los tamaños de grupo desiguales pueden ser más poderosos para algunos análisis (p. ej., comparaciones múltiples de placebo versus varias dosis usando el procedimiento de Dunnett [54] ) y, a veces, son deseables por razones no analíticas (p. ej. , los pacientes pueden estar más motivados para inscribirse si existe una mayor probabilidad de recibir el tratamiento de prueba, o las agencias reguladoras pueden exigir un número mínimo de pacientes expuestos al tratamiento). [55]
Minimizar el sesgo de selección. Esto puede ocurrir si los investigadores pueden, consciente o inconscientemente, inscribir preferentemente a pacientes entre brazos de tratamiento. Un buen procedimiento de aleatorización será impredecible, de modo que los investigadores no puedan adivinar la asignación de grupo del siguiente sujeto basándose en asignaciones de tratamiento anteriores. El riesgo de sesgo de selección es mayor cuando se conocen las asignaciones de tratamientos anteriores (como en los estudios no ciegos) o se pueden adivinar (quizás si un fármaco tiene efectos secundarios distintivos).
Minimizar el sesgo de asignación (o confusión). Esto puede ocurrir cuando las covariables que afectan el resultado no se distribuyen equitativamente entre los grupos de tratamiento y el efecto del tratamiento se confunde con el efecto de las covariables (es decir, un "sesgo accidental" [50] [56] ). Si el procedimiento de aleatorización provoca un desequilibrio en las covariables relacionadas con el resultado entre los grupos, las estimaciones del efecto pueden estar sesgadas si no se ajustan a las covariables (que pueden no estar medidas y, por lo tanto, imposibles de ajustar).
Sin embargo, ningún procedimiento de aleatorización por sí solo cumple esos objetivos en todas las circunstancias, por lo que los investigadores deben seleccionar un procedimiento para un estudio determinado en función de sus ventajas y desventajas.
Simple
Este es un procedimiento intuitivo y de uso común, similar al "lanzamiento limpio y repetido de una moneda". [50] También conocida como aleatorización "completa" o "sin restricciones", es sólida contra los sesgos de selección y accidentales. Sin embargo, su principal inconveniente es la posibilidad de que haya tamaños de grupo desequilibrados en los ECA pequeños. Por lo tanto, se recomienda sólo para ECA con más de 200 sujetos. [57]
Restringido
Para equilibrar el tamaño de los grupos en ECA más pequeños, se recomienda alguna forma de aleatorización "restringida" . [57] Los principales tipos de aleatorización restringida utilizados en los ECA son:
Aleatorización en bloques permutados o aleatorización en bloques: se especifican un "tamaño de bloque" y una "proporción de asignación" (número de sujetos en un grupo versus el otro grupo), y los sujetos se asignan aleatoriamente dentro de cada bloque. [51] Por ejemplo, un tamaño de bloque de 6 y una proporción de asignación de 2:1 daría lugar a una asignación aleatoria de 4 sujetos a un grupo y 2 al otro. Este tipo de aleatorización se puede combinar con la " aleatorización estratificada ", por ejemplo por centro en un ensayo multicéntrico , para "garantizar un buen equilibrio de las características de los participantes en cada grupo". [5] Un caso especial de aleatorización de bloques permutados es la asignación aleatoria , en la que toda la muestra se trata como un bloque. [51] La principal desventaja de la aleatorización de bloques permutados es que incluso si los tamaños de los bloques son grandes y varían aleatoriamente, el procedimiento puede conducir a un sesgo de selección. [53] Otra desventaja es que el análisis "adecuado" de los datos de los ECA aleatorizados en bloques permutados requiere estratificación por bloques. [57]
Métodos adaptativos de aleatorización de monedas sesgadas (de los cuales la aleatorización de urnas es el tipo más conocido): en estos métodos relativamente poco comunes, la probabilidad de ser asignado a un grupo disminuye si el grupo está sobrerrepresentado y aumenta si el grupo está subrepresentado. [51] Se cree que los métodos se ven menos afectados por el sesgo de selección que la aleatorización de bloques permutados. [57]
Adaptado
En los ECA se han utilizado al menos dos tipos de procedimientos de aleatorización "adaptativos", pero con mucha menos frecuencia que la aleatorización simple o restringida:
Aleatorización adaptativa de covariables, de las cuales un tipo es la minimización : la probabilidad de ser asignado a un grupo varía para minimizar el "desequilibrio de covariables". [57] Se informa que la minimización tiene "partidarios y detractores" [51] debido a que sólo la asignación de grupo del primer sujeto se elige realmente al azar, el método no elimina necesariamente el sesgo sobre factores desconocidos. [5]
Aleatorización adaptativa de la respuesta, también conocida como aleatorización adaptativa de los resultados: la probabilidad de ser asignado a un grupo aumenta si las respuestas de los pacientes anteriores del grupo fueron favorables. [57] Aunque se ha argumentado que este enfoque es más ético que otros tipos de aleatorización cuando la probabilidad de que un tratamiento sea efectivo o ineficaz aumenta durante el curso de un ECA, los especialistas en ética aún no han estudiado el enfoque en detalle. [58]
Ocultamiento de asignación
La "ocultación de la asignación" (definida como "el procedimiento para proteger el proceso de aleatorización de modo que el tratamiento que se asignará no se conozca antes de que el paciente ingrese al estudio") es importante en los ECA. [59] En la práctica, a los investigadores clínicos en ECA a menudo les resulta difícil mantener la imparcialidad. Abundan las historias de investigadores que sostienen sobres cerrados frente a las luces o saquean oficinas para determinar las asignaciones de grupo y dictar la asignación de su próximo paciente. [51] Tales prácticas introducen sesgos de selección y factores de confusión (los cuales deben minimizarse mediante la aleatorización), lo que posiblemente distorsiona los resultados del estudio. [51] Una ocultación adecuada de la asignación debería evitar que los pacientes y los investigadores descubran la asignación del tratamiento una vez que el estudio está en marcha y después de que haya concluido. Los efectos secundarios o eventos adversos relacionados con el tratamiento pueden ser lo suficientemente específicos como para revelar la asignación a los investigadores o a los pacientes, introduciendo así sesgos o influyendo en cualquier parámetro subjetivo recopilado por los investigadores o solicitado a los sujetos. [ cita necesaria ]
Algunos métodos estándar para garantizar el ocultamiento de la asignación incluyen sobres cerrados, opacos y numerados secuencialmente (SNOSE); contenedores numerados secuencialmente; aleatorización controlada por farmacia; y aleatorización central. [51] Se recomienda que los métodos de ocultación de la asignación se incluyan en el protocolo de un ECA y que los métodos de ocultación de la asignación se informen en detalle en una publicación de los resultados de un ECA; sin embargo, un estudio de 2005 determinó que la mayoría de los ECA tienen una ocultación de la asignación poco clara en sus protocolos, en sus publicaciones o en ambos. [60] Por otro lado, un estudio de 146 metanálisis realizado en 2008 concluyó que los resultados de los ECA con ocultamiento de la asignación inadecuado o poco claro tendían a estar sesgados hacia efectos beneficiosos solo si los resultados de los ECA eran subjetivos en lugar de objetivos . [61]
Tamaño de la muestra
El número de unidades de tratamiento (sujetos o grupos de sujetos) asignadas a los grupos de control y de tratamiento afecta la confiabilidad de un ECA. Si el efecto del tratamiento es pequeño, el número de unidades de tratamiento en cualquiera de los grupos puede ser insuficiente para rechazar la hipótesis nula en la prueba estadística respectiva . No rechazar la hipótesis nula implicaría que el tratamiento no muestra ningún efecto estadísticamente significativo sobre los tratados en una prueba determinada. Pero a medida que aumenta el tamaño de la muestra, el mismo ECA puede demostrar un efecto significativo del tratamiento, incluso si este efecto es pequeño. [62]
Cegador
Un ECA puede estar cegado (también llamado "enmascarado") mediante "procedimientos que impiden que los participantes del estudio, los cuidadores o los evaluadores de resultados sepan qué intervención se recibió". [61] A diferencia de la ocultación de la asignación, el cegamiento a veces es inapropiado o imposible de realizar en un ECA; por ejemplo, si un ECA implica un tratamiento en el que es necesaria la participación activa del paciente (p. ej., fisioterapia ), no se puede cegar a los participantes a la intervención. [ cita necesaria ]
Tradicionalmente, los ECA cegados se han clasificado como "simple ciego", "doble ciego" o "triple ciego"; sin embargo, en 2001 y 2006, dos estudios demostraron que estos términos tienen diferentes significados para diferentes personas. [63] [64] La Declaración CONSORT de 2010 especifica que los autores y editores no deben utilizar los términos "simple ciego", "doble ciego" y "triple ciego"; en cambio, los informes de ECA cegados deben discutir "Si se realizó, quién fue cegado después de la asignación a las intervenciones (por ejemplo, participantes, proveedores de atención, quienes evalúan los resultados) y cómo". [5]
Los ECA sin cegamiento se denominan "no ciegos", [65] "abiertos", [66] o (si la intervención es un medicamento) " abiertos ". [67] En 2008, un estudio concluyó que los resultados de los ECA no cegados tendían a estar sesgados hacia efectos beneficiosos sólo si los resultados de los ECA eran subjetivos en lugar de objetivos; [61] por ejemplo, en un ECA de tratamientos para la esclerosis múltiple , los neurólogos no cegados (pero no los neurólogos cegados) sintieron que los tratamientos eran beneficiosos. [68] En los ECA pragmáticos, aunque los participantes y proveedores a menudo no están cegados, "todavía es deseable y a menudo posible cegar al evaluador u obtener una fuente objetiva de datos para la evaluación de los resultados". [48]
Análisis de datos
Los tipos de métodos estadísticos utilizados en los ECA dependen de las características de los datos e incluyen:
Independientemente de los métodos estadísticos utilizados, las consideraciones importantes en el análisis de datos de ECA incluyen:
Si un ECA debe interrumpirse anticipadamente debido a resultados provisionales. Por ejemplo, los ECA pueden suspenderse tempranamente si una intervención produce "beneficios o daños mayores de lo esperado", o si "los investigadores no encuentran evidencia de que no haya diferencias importantes entre las intervenciones experimentales y de control". [5]
La medida en que los grupos pueden analizarse exactamente como existían en el momento de la aleatorización (es decir, si se utiliza el llamado " análisis por intención de tratar "). Un análisis "puro" por intención de tratar "sólo es posible cuando se dispone de datos completos sobre los resultados" para todos los sujetos aleatorizados; [72] cuando faltan algunos datos de resultados, las opciones incluyen analizar solo casos con resultados conocidos y utilizar datos imputados . [5] Sin embargo, cuanto más puedan incluir los análisis a todos los participantes en los grupos a los que fueron asignados al azar, menos sesgo estará sujeto a un ECA. [5]
Si se debe realizar un análisis de subgrupos . Estos "a menudo se desaconsejan" porque las comparaciones múltiples pueden producir resultados positivos falsos que no pueden ser confirmados por otros estudios. [5]
Informe de resultados
La Declaración CONSORT 2010 es "un conjunto mínimo de recomendaciones basadas en evidencia para informar ECA". [73] La lista de verificación CONSORT 2010 contiene 25 elementos (muchos de ellos con subelementos) que se centran en "ensayos paralelos, de dos grupos, individualmente aleatorios", que son el tipo más común de ECA. [1]
Declaración de Consort 2010: Extensión a ensayos aleatorios grupales [74]
Declaración de Consort 2010: Intervenciones de tratamiento no farmacológico [75] [76]
"Informe de criterios de valoración sustitutos en informes de ensayos controlados aleatorios (CONSORT-Surrogate): lista de verificación de extensión con explicación y elaboración" [77]
Importancia relativa y estudios observacionales.
Dos estudios publicados en The New England Journal of Medicine en 2000 encontraron que los estudios observacionales y los ECA en general produjeron resultados similares. [78] [79] Los autores de los hallazgos de 2000 cuestionaron la creencia de que "los estudios observacionales no deben usarse para definir la atención médica basada en evidencia" y que los resultados de los ECA son "evidencia del más alto grado". [78] [79] Sin embargo, un estudio de 2001 publicado en el Journal of the American Medical Association concluyó que "se producen discrepancias más allá del azar y las diferencias en la magnitud estimada del efecto del tratamiento son muy comunes" entre los estudios observacionales y los ECA. [80] Según una revisión Cochrane de 2014 (actualizada en 2024), hay poca evidencia de diferencias significativas en los efectos entre los estudios observacionales y los ensayos controlados aleatorios. [81] Para evaluar las diferencias es necesario considerar otras cosas además del diseño, como la heterogeneidad, la población, la intervención o el comparador. [81]
Otras dos líneas de razonamiento cuestionan la contribución de los ECA al conocimiento científico más allá de otros tipos de estudios:
Si los diseños de los estudios se clasifican según su potencial para nuevos descubrimientos, entonces la evidencia anecdótica [ ancla rota ] estaría en la parte superior de la lista, seguida de los estudios observacionales y de los ECA. [82]
Los ECA pueden ser innecesarios para tratamientos que tienen efectos espectaculares y rápidos en relación con el curso natural esperado, estable o progresivamente peor, de la afección tratada. [83] [84] Un ejemplo es la quimioterapia combinada que incluye cisplatino para el cáncer testicular metastásico , que aumentó la tasa de curación del 5 % al 60 % en un estudio no aleatorio de 1977. [84] [85]
Interpretación de resultados estadísticos.
Como todos los métodos estadísticos, los ECA están sujetos a errores estadísticos tanto de tipo I ("falso positivo") como de tipo II ("falso negativo") . Con respecto a los errores de tipo I, un ECA típico utilizará 0,05 (es decir, 1 entre 20) como probabilidad de que el ECA encuentre falsamente dos tratamientos igualmente eficaces y significativamente diferentes. [86] Con respecto a los errores de tipo II, a pesar de la publicación de un artículo de 1978 que señalaba que los tamaños de muestra de muchos ECA "negativos" eran demasiado pequeños para sacar conclusiones definitivas sobre los resultados negativos, [87] en 2005-2006 una proporción considerable de ECA todavía tenía cálculos del tamaño de la muestra inexactos o informados de forma incompleta. [88]
Revisión por pares
La revisión por pares de los resultados es una parte importante del método científico . Los revisores examinan los resultados del estudio en busca de problemas potenciales con el diseño que podrían conducir a resultados poco confiables (por ejemplo, creando un sesgo sistemático ), evalúan el estudio en el contexto de estudios relacionados y otras evidencias, y evalúan si se puede considerar razonablemente que el estudio tiene probado sus conclusiones. Para subrayar la necesidad de una revisión por pares y el peligro de generalizar demasiado las conclusiones, dos investigadores médicos del área de Boston realizaron un ensayo controlado aleatorio en el que asignaron aleatoriamente un paracaídas o una mochila vacía a 23 voluntarios que saltaron desde un biplano o un helicóptero. El estudio pudo informar con precisión que los paracaídas no reducen las lesiones en comparación con las mochilas vacías. El contexto clave que limitó la aplicabilidad general de esta conclusión fue que el avión estaba estacionado en tierra y los participantes sólo habían saltado unos dos pies. [89]
Ventajas
Los ECA se consideran la forma más confiable de evidencia científica en la jerarquía de evidencia que influye en las políticas y prácticas de atención médica porque reducen la causalidad espuria y el sesgo. Los resultados de los ECA se pueden combinar en revisiones sistemáticas que se utilizan cada vez más en la práctica basada en la evidencia . Algunos ejemplos de organizaciones científicas que consideran que los ECA o las revisiones sistemáticas de ECA son la evidencia disponible de mayor calidad son:
En 1998, el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia designó evidencia de "Nivel I" como la "obtenida de una revisión sistemática de todos los ensayos controlados aleatorios relevantes" y evidencia de "Nivel II" como la "obtenida de al menos un ensayo diseñado adecuadamente". ensayo controlado aleatorio." [90]
El Grupo de Trabajo GRADE concluyó en 2008 que "los ensayos aleatorios sin limitaciones importantes constituyen evidencia de alta calidad". [92]
Para cuestiones relacionadas con "Terapia/Prevención, Etiología/Daño", el Centro de Medicina Basada en Evidencia de Oxford a partir de 2011 definió la evidencia de "Nivel 1a" como una revisión sistemática de ECA que son consistentes entre sí, y la evidencia de "Nivel 1b" como un "ECA individual (con intervalo de confianza estrecho )". [93]
Los ECA notables con resultados inesperados que contribuyeron a cambios en la práctica clínica incluyen:
Después de la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos , los agentes antiarrítmicos flecainida y encainida llegaron al mercado en 1986 y 1987 respectivamente. [94] Los estudios no aleatorios sobre los medicamentos se caracterizaron como "brillantes", [95] y sus ventas aumentaron a un total combinado de aproximadamente 165.000 recetas por mes a principios de 1989. [94] En ese año, sin embargo, un estudio preliminar El informe de un ECA concluyó que los dos fármacos aumentaban la mortalidad. [96] Las ventas de los medicamentos luego disminuyeron. [94]
Antes de 2002, según estudios observacionales, era habitual que los médicos prescribieran terapia de reemplazo hormonal a mujeres posmenopáusicas para prevenir el infarto de miocardio . [95] Sin embargo, en 2002 y 2004, los ECA publicados por la Women's Health Initiative afirmaron que las mujeres que tomaban terapia de reemplazo hormonal con estrógeno más progestina tenían una tasa más alta de infartos de miocardio que las mujeres que tomaban un placebo, y que la terapia de reemplazo hormonal con estrógeno solo causaba ninguna reducción en la incidencia de enfermedad coronaria. [71] [97] Las posibles explicaciones de la discrepancia entre los estudios observacionales y los ECA implicaron diferencias en la metodología, en los regímenes hormonales utilizados y en las poblaciones estudiadas. [98] [99] El uso de la terapia de reemplazo hormonal disminuyó después de la publicación de los ECA. [100]
Desventajas
Muchos artículos analizan las desventajas de los ECA. [83] [101] [102] Entre los inconvenientes citados con más frecuencia se encuentran:
La realización de un ECA tarda varios años hasta su publicación; por lo tanto, los datos están restringidos a la comunidad médica durante muchos años y pueden ser de menos relevancia en el momento de la publicación. [104]
Es costoso mantener los ECA durante años o décadas que serían ideales para evaluar algunas intervenciones. [83] [102]
Las intervenciones para prevenir eventos que ocurren con poca frecuencia (p. ej., síndrome de muerte súbita del lactante ) y resultados adversos poco comunes (p. ej., un efecto secundario poco común de un fármaco) requerirían ECA con tamaños de muestra extremadamente grandes y, por lo tanto, la mejor manera de evaluarlas es mediante estudios observacionales. . [83]
Un estudio de 2011 realizado para revelar posibles conflictos de intereses en estudios de investigación subyacentes utilizados para metanálisis médicos revisó 29 metanálisis y encontró que los conflictos de intereses en los estudios subyacentes a los metanálisis rara vez se revelaban. Los 29 metanálisis incluyeron 11 de revistas de medicina general; 15 de revistas de medicina especializada y 3 de la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas. Los 29 metanálisis revisaron un total de 509 ensayos controlados aleatorios (ECA). De estos, 318 ECA informaron fuentes de financiación y 219 (69%) fueron financiados por la industria. 132 de los 509 ECA informaron sobre conflictos de intereses de los autores, y 91 estudios (69%) revelaron vínculos financieros de la industria con uno o más autores. Sin embargo, la información rara vez se reflejó en los metanálisis. Sólo dos (7%) informaron fuentes de financiación de ECA y ninguno informó vínculos entre el autor y la industria del ECA. Los autores concluyeron que "sin el reconocimiento de COI debido a la financiación de la industria o los vínculos financieros de los autores con la industria de los ECA incluidos en los metanálisis, la comprensión y la evaluación de los lectores de la evidencia del metanálisis pueden verse comprometidas". [105]
Algunos RCT están financiados total o parcialmente por la industria de la atención médica (p. ej., la industria farmacéutica ) en lugar de fuentes gubernamentales, sin fines de lucro u otras fuentes. Una revisión sistemática publicada en 2003 encontró cuatro artículos de 1986 a 2002 que comparaban ECA patrocinados y no patrocinados por la industria, y en todos los artículos había una correlación entre el patrocinio de la industria y los resultados positivos del estudio. [106] Un estudio de 2004 de ECA de 1999-2001 publicado en importantes revistas médicas y quirúrgicas determinó que los ECA financiados por la industria "tienen más probabilidades de estar asociados con hallazgos estadísticamente significativos a favor de la industria". [107] Estos resultados se han reflejado en ensayos en cirugía, donde, aunque la financiación de la industria no afectó la tasa de interrupción del ensayo, se asoció con menores probabilidades de publicación para los ensayos completados. [108] Una posible razón de los resultados favorables a la industria en los ECA publicados financiados por la industria es el sesgo de publicación . [107] Otros autores han citado los diferentes objetivos de la investigación patrocinada por la academia y la industria como contribuyentes a la diferencia. Los patrocinadores comerciales pueden estar más centrados en realizar ensayos de medicamentos que ya se han mostrado prometedores en las primeras etapas de los ensayos y en replicar resultados positivos anteriores para cumplir con los requisitos reglamentarios para la aprobación de medicamentos. [109]
Ética
Si se desarrolla una innovación disruptiva en tecnología médica, puede ser difícil probarla éticamente en un ECA si resulta "obvio" que los sujetos de control tienen peores resultados, ya sea debido a otras pruebas anteriores o dentro de la fase inicial del ECA. sí mismo. Desde el punto de vista ético, puede ser necesario abortar el ECA prematuramente, y puede que no sea factible obtener la aprobación ética (y el acuerdo del paciente) para retener la innovación del grupo de control en futuros ECA. [ cita necesaria ]
Los ensayos de control históricos (HCT) explotan los datos de ECA anteriores para reducir el tamaño de la muestra; sin embargo, estos enfoques son controvertidos en la comunidad científica y deben manejarse con cuidado. [110]
en ciencias sociales
Debido a la reciente aparición de ECA en las ciencias sociales, su uso en las ciencias sociales es un tema controvertido. Algunos escritores con formación médica o sanitaria han argumentado que la investigación existente en una variedad de disciplinas de las ciencias sociales carece de rigor y debería mejorarse mediante un mayor uso de ensayos controlados aleatorios. [111]
ciencia del transporte
Los investigadores en ciencias del transporte sostienen que el gasto público en programas como los planes de viajes escolares no podría justificarse a menos que su eficacia se demuestre mediante ensayos controlados aleatorios. [112] Graham-Rowe y colegas [113] revisaron 77 evaluaciones de intervenciones de transporte encontradas en la literatura, clasificándolas en 5 "niveles de calidad". Llegaron a la conclusión de que la mayoría de los estudios eran de baja calidad y abogaron por el uso de ensayos controlados aleatorios siempre que fuera posible en futuras investigaciones sobre transporte.
El Dr. Steve Melia [114] discrepó de estas conclusiones, argumentando que las afirmaciones sobre las ventajas de los ECA a la hora de establecer la causalidad y evitar sesgos han sido exageradas. Propuso los siguientes ocho criterios para el uso de ECA en contextos donde las intervenciones deben cambiar el comportamiento humano para ser efectivas:
La intervención:
No se ha aplicado a todos los miembros de un grupo único de personas (por ejemplo, la población de todo un país, todos los empleados de una organización única, etc.)
Se aplica en un contexto o entorno similar al que se aplica al grupo de control.
Puede aislarse de otras actividades, y el propósito del estudio es evaluar este efecto aislado
Tiene un corto plazo entre su implementación y la madurez de sus efectos.
Y los mecanismos causales:
Los investigadores los conocen o se pueden probar todas las alternativas posibles.
No implicar mecanismos de retroalimentación significativos entre el grupo de intervención y los entornos externos.
Tener una relación estable y predecible con factores exógenos.
Actuaría de la misma manera si se invirtiera el grupo de control y el grupo de intervención
Criminología
Una revisión de 2005 encontró 83 experimentos aleatorios en criminología publicados entre 1982 y 2004, en comparación con sólo 35 publicados entre 1957 y 1981. [115] Los autores clasificaron los estudios que encontraron en cinco categorías: "vigilancia", "prevención", "correcciones", "tribunal" y "comunidad". [115] Centrándose únicamente en los programas de comportamiento delictivo, Hollin (2008) argumentó que los ECA pueden ser difíciles de implementar (por ejemplo, si un ECA requiriera "dictar sentencias que asignaran aleatoriamente a los delincuentes a los programas") y, por lo tanto, que los experimentos con diseño cuasi-experimental todavía son necesarios. [116]
Educación
Los ECA se han utilizado para evaluar una serie de intervenciones educativas. Entre 1980 y 2016, se publicaron más de 1000 informes de ECA. [117] Por ejemplo, un estudio de 2009 asignó al azar las aulas de 260 maestros de escuela primaria para recibir o no un programa de evaluación conductual, intervención en el aula y capacitación para padres, y luego midió el desempeño académico y conductual de sus estudiantes. [118] Otro estudio de 2009 asignó al azar aulas para 678 niños de primer grado para recibir una intervención centrada en el aula, una intervención centrada en los padres o ninguna intervención, y luego siguió sus resultados académicos hasta los 19 años. [119]
Crítica
Una revisión de 2018 de los 10 ensayos controlados aleatorios más citados observó una distribución deficiente de los rasgos de fondo, dificultades con el cegamiento y discutió otras suposiciones y sesgos inherentes a los ensayos controlados aleatorios. Estos incluyen el "sesgo de evaluación de período de tiempo único", el "supuesto de que los rasgos de fondo permanecen constantes", la "limitación de los efectos promedio del tratamiento", la "limitación del tratamiento simple a nivel individual", el supuesto de "todas las condiciones previas se cumplen plenamente", el "limitación de variable cuantitativa" y la "limitación de solo placebo o solo tratamiento convencional". [120]
^ abc Schulz KF, Altman DG, Moher D, et al. (Grupo CONSORT) (marzo de 2010). "Declaración CONSORT 2010: directrices actualizadas para informar ensayos aleatorios de grupos paralelos". BMJ . 340 : c332. doi :10.1136/bmj.c332. PMC 2844940 . PMID 20332509.
^ Chalmers TC, Smith H, Blackburn B y col. (mayo de 1981). "Un método para evaluar la calidad de un ensayo de control aleatorio". Ensayos clínicos controlados . 2 (1): 31–49. doi :10.1016/0197-2456(81)90056-8. PMID 7261638.
^ "¿Qué son los estudios y ensayos clínicos?". Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. 22 de marzo de 2023 . Consultado el 9 de marzo de 2024 .
^ "¿Cuáles son los diferentes tipos de investigación clínica?". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. 4 de enero de 2018 . Consultado el 9 de marzo de 2024 .
^ abcdefghi Moher D, Hopewell S, Schulz KF y col. (Marzo de 2010). "Explicación y elaboración de CONSORT 2010: directrices actualizadas para informar ensayos aleatorios de grupos paralelos". BMJ . 340 : c869. doi :10.1136/bmj.c869. PMC 2844943 . PMID 20332511.
^ Hannan EL (junio de 2008). "Ensayos clínicos aleatorios y estudios observacionales: directrices para evaluar las respectivas fortalezas y limitaciones". JACC. Intervenciones cardiovasculares . 1 (3): 211–217. doi : 10.1016/j.jcin.2008.01.008 . PMID 19463302.
^ Ranjith G (2005). "Depresión inducida por interferón alfa: cuando un ensayo aleatorio no es un ensayo controlado aleatorio". Psicoterapia y Psicosomática . 74 (6): 387, respuesta del autor 387-387, respuesta del autor 388. doi :10.1159/000087787. PMID 16244516. S2CID 143644933.
^ Peto R, Pike MC, Armitage P y col. (Diciembre de 1976). "Diseño y análisis de ensayos clínicos aleatorizados que requieran observación prolongada de cada paciente. I. Introducción y diseño". Revista británica de cáncer . 34 (6): 585–612. doi :10.1038/bjc.1976.220. PMC 2025229 . PMID 795448.
^ Peto R, Pike MC, Armitage P y col. (Enero de 1977). "Diseño y análisis de ensayos clínicos aleatorizados que requieran observación prolongada de cada paciente. II. análisis y ejemplos". Revista británica de cáncer . 35 (1): 1–39. doi :10.1038/bjc.1977.1. PMC 2025310 . PMID 831755.
^ Wollert KC, Meyer GP, Lotz J, et al. (2004). "Transferencia intracoronaria de células autólogas de la médula ósea después de un infarto de miocardio: el ensayo clínico controlado aleatorio BOOST". Lanceta . 364 (9429): 141–148. doi :10.1016/S0140-6736(04)16626-9. PMID 15246726. S2CID 24361586.
^ Dunn PM (enero de 1997). "James Lind (1716-94) de Edimburgo y el tratamiento del escorbuto". Archivos de enfermedades en la infancia. Edición Fetal y Neonatal . 76 (1): F64–F65. doi :10.1136/fn.76.1.f64. PMC 1720613 . PMID 9059193.
^ Daston L (2005). "El error científico y el espíritu de la creencia". Investigación Social . 72 (1): 18. doi :10.1353/sor.2005.0016. S2CID 141036212.
^ Rivers WH, Webber HN (agosto de 1907). "La acción de la cafeína sobre la capacidad de trabajo muscular". La Revista de Fisiología . 36 (1): 33–47. doi :10.1113/jphysiol.1907.sp001215. PMC 1533733 . PMID 16992882.
^ Peirce CS , Jastrow J (1885). "Sobre las pequeñas diferencias en las sensaciones". Memorias de la Academia Nacional de Ciencias . 3 : 73–83.http://psychclassics.yorku.ca/Peirce/small-diffs.htm
^ Hacking I (septiembre de 1988). "Telepatía: orígenes de la aleatorización en el diseño experimental". Isis . Un número especial sobre artefactos y experimentos. 79 (3): 427–451. doi :10.1086/354775. JSTOR 234674. SEÑOR 1013489. S2CID 52201011.
^ Stigler SM (noviembre de 1992). "Una visión histórica de los conceptos estadísticos en psicología y investigación educativa". Revista Estadounidense de Educación . 101 (1): 60–70. doi :10.1086/444032. S2CID 143685203.
^ Dehue T (diciembre de 1997). "Engaño, eficiencia y grupos aleatorios. Psicología y el origen paulatino del diseño de grupos aleatorios" (PDF) . Isis; una revista internacional dedicada a la historia de la ciencia y sus influencias culturales . 88 (4): 653–673. doi :10.1086/383850. PMID 9519574. S2CID 23526321.
^ Woodworth RS, ThorndikeEL (1901). "La influencia de la mejora de una función mental sobre la eficiencia de otras funciones (I)" (PDF) . Revisión psicológica . 8 (3): 247.
^ Cobertura JE, Angell F (1907). "Efecto de práctica general del ejercicio especial". La Revista Estadounidense de Psicología . 18 (3): 328–340. doi :10.2307/1412596. ISSN 0002-9556.
^ Dehue T (2000). "De los ensayos de engaño a los reactivos de control: la introducción del grupo de control hace aproximadamente un siglo" (PDF) . Psicólogo americano . 55 (2): 264–268. doi :10.1037/0003-066X.55.2.264. ISSN 1935-990X. Archivado desde el original el 12 de julio de 2024.
^ Neyman, Jerzy. 1923 [1990]. "Sobre la aplicación de la teoría de la probabilidad a experimentos agrícolas. Ensayo sobre principios. Sección 9". Ciencia estadística 5 (4): 465–472. Trans. Dorota M. Dabrowska y Terence P. Speed.
^
Según Denis Conniffe:
Ronald A. Fisher estaba "interesado en la aplicación y la popularización de los métodos estadísticos y su primer libro Statistical Methods for Research Workers , publicado en 1925, tuvo muchas ediciones y motivó e influyó en el uso práctico de la estadística en muchos campos de estudio. Design of Experiments (1935) [promovió] la técnica y la aplicación estadística. En ese libro enfatizó ejemplos y cómo diseñar experimentos sistemáticamente desde un punto de vista estadístico. No se destacó la justificación matemática de los métodos descritos y, de hecho, a menudo se hicieron pruebas. apenas esbozado u omitido por completo..., hecho que llevó a HB Mann a llenar los vacíos con un riguroso tratamiento matemático en su conocido tratado Mann (1949).
Conniffe D (1990-1991). "RA Fisher y el desarrollo de las estadísticas: una visión en el año de su centenario". Revista de la Sociedad de Investigación Social y Estadística de Irlanda . vol. XXVI, núm. 3. Dublín: Sociedad de Investigación Social y Estadística de Irlanda . pag. 87. hdl :2262/2764. ISSN 0081-4776.
Mann HB (1949). Análisis y diseño de experimentos: Análisis de varianza y análisis de diseños de varianza . Nueva York: Publicaciones de Dover. SEÑOR 0032177.
^ Comité de ensayos de estreptomicina en tuberculosis (octubre de 1948). "Tratamiento con ESTREPTOMICINA de la tuberculosis pulmonar". Revista médica británica . 2 (4582): 769–782. doi :10.1136/bmj.2.4582.769. PMC 2091872 . PMID 18890300.
^ Marrón D (2 de noviembre de 1998). "Un estudio histórico hizo que la investigación fuera resistente al sesgo". Correo de Washington .
^ Shikata S, Nakayama T, Noguchi Y, et al. (Noviembre de 2006). "Comparación de efectos en ensayos controlados aleatorios con estudios observacionales en cirugía digestiva". Anales de Cirugía . 244 (5): 668–676. doi :10.1097/01.sla.0000225356.04304.bc. PMC 1856609 . PMID 17060757.
^ ab Stolberg HO, Norman G, Trop I (diciembre de 2004). "Ensayos controlados aleatorios". AJR. Revista Estadounidense de Roentgenología . 183 (6): 1539-1544. doi :10.2214/ajr.183.6.01831539. PMID 15547188. S2CID 5376391.
^ Ferry G (2 de noviembre de 2020). "Obituario de Peter Sleight". El guardián . Consultado el 3 de noviembre de 2020 .
^ Meldrum ML (agosto de 2000). "Una breve historia del ensayo controlado aleatorio. De naranjas y limones al estándar de oro". Clínicas de Hematología/Oncología de América del Norte . 14 (4): 745–60, vii. doi :10.1016/S0889-8588(05)70309-9. PMID 10949771.
^ Freedman B (julio de 1987). "Equipoise y ética de la investigación clínica". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 317 (3): 141-145. doi :10.1056/NEJM198707163170304. PMID 3600702.
^ Gifford F (abril de 1995). "El equipo comunitario y la ética de los ensayos clínicos aleatorios". Bioética . 9 (2): 127-148. doi :10.1111/j.1467-8519.1995.tb00306.x. PMID 11653056.
^ Edwards SJ, Lilford RJ, Hewison J (octubre de 1998). "La ética de los ensayos controlados aleatorios desde la perspectiva de los pacientes, el público y los profesionales sanitarios". BMJ . 317 (7167): 1209–1212. doi :10.1136/bmj.317.7167.1209. PMC 1114158 . PMID 9794861.
^ Zelen M (mayo de 1979). "Un nuevo diseño para ensayos clínicos aleatorios". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 300 (22): 1242-1245. doi :10.1056/NEJM197905313002203. PMID 431682.
^ Torgerson DJ, Roland M (febrero de 1998). "¿Cuál es el diseño de Zelen?". BMJ . 316 (7131): 606. doi :10.1136/bmj.316.7131.606. PMC 1112637 . PMID 9518917.
^ Appelbaum PS, Roth LH, Lidz C (1982). "El error terapéutico: el consentimiento informado en la investigación psiquiátrica". Revista Internacional de Derecho y Psiquiatría . 5 (3–4): 319–329. doi :10.1016/0160-2527(82)90026-7. PMID 6135666.
^ ab Henderson GE, Churchill LR, Davis AM, et al. (noviembre de 2007). "Ensayos clínicos y atención médica: definición del error terapéutico". Más Medicina . 4 (11): e324. doi : 10.1371/journal.pmed.0040324 . PMC 2082641 . PMID 18044980.
^ Jainista SL (2010). «El efecto mortalidad: conteo de muertos en el ensayo del cáncer» (PDF) . Cultura Pública . 21 (1): 89-117. doi :10.1215/08992363-2009-017. S2CID 143641293. Archivado desde el original (PDF) el 20 de febrero de 2020.
^ De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA y col. (Septiembre de 2004). "Registro de ensayos clínicos: declaración del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 351 (12): 1250-1251. doi : 10.1056/NEJMe048225 . PMID 15356289.
^ Law MR, Kawasumi Y, Morgan SG (diciembre de 2011). "A pesar de la ley, menos de uno de cada ocho estudios completos de medicamentos y productos biológicos se informan a tiempo en ClinicalTrials.gov". Asuntos de Salud . 30 (12): 2338–2345. doi : 10.1377/hlthaff.2011.0172 . PMID 22147862.
^ Mathieu S, Boutron I, Moher D, et al. (Septiembre de 2009). "Comparación de resultados primarios registrados y publicados en ensayos controlados aleatorios". JAMA . 302 (9): 977–984. doi : 10.1001/jama.2009.1242 . PMID 19724045.
^ Bhaumik S, Biswas T (marzo de 2013). "Políticas editoriales de revistas indias indexadas en MEDLINE sobre registro de ensayos clínicos". Pediatría india . 50 (3): 339–340. doi :10.1007/s13312-013-0092-2. PMID 23680610. S2CID 40317464.
^ ab Hopewell S, Dutton S, Yu LM, et al. (Marzo de 2010). "La calidad de los informes de ensayos aleatorios en 2000 y 2006: estudio comparativo de artículos indexados en PubMed". BMJ . 340 : c723. doi :10.1136/bmj.c723. PMC 2844941 . PMID 20332510.
^ Kaiser J, Niesen W, Probst P, et al. (junio de 2019). "Drenaje abdominal versus ningún drenaje después de pancreatectomía distal: protocolo de estudio para un ensayo controlado aleatorio". Ensayos . 20 (1): 332. doi : 10.1186/s13063-019-3442-0 . PMC 6555976 . PMID 31174583.
^ Farag SM, Mohammed MO, El-Sobky TA y otros. (Marzo de 2020). "Inyección de toxina botulínica A en el tratamiento de la espasticidad de las extremidades superiores en niños con parálisis cerebral: una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios". Reseñas de JBJS . 8 (3): e0119. doi : 10.2106/JBJS.RVW.19.00119 . PMC 7161716 . PMID 32224633.
^ Jones B, Kenward MG (2003). Diseño y análisis de ensayos cruzados (Segunda ed.). Londres: Chapman y Hall.
^ Vonesh EF, Chinchili VG (1997). "Experimentos cruzados". Modelos lineales y no lineales para el análisis de medidas repetidas . Londres: Chapman y Hall. págs. 111-202.
^ Gall S, Adams L, Joubert N, et al. (8 de noviembre de 2018). "Efecto de una intervención de actividad física de 20 semanas sobre la atención selectiva y el rendimiento académico en niños que viven en barrios desfavorecidos: un ensayo de control aleatorio por grupos". MÁS UNO . 13 (11): e0206908. Código Bib : 2018PLoSO..1306908G. doi : 10.1371/journal.pone.0206908 . PMC 6224098 . PMID 30408073.
^ Gladstone MJ, Chandna J, Kandawasvika G y col. (Marzo de 2019). "Efectos independientes y combinados de la mejora del agua, el saneamiento y la higiene (WASH) y la alimentación complementaria mejorada sobre el neurodesarrollo temprano entre los niños nacidos de madres VIH negativas en las zonas rurales de Zimbabwe: subestudio de un ensayo aleatorizado por grupos". Más Medicina . 16 (3): e1002766. doi : 10.1371/journal.pmed.1002766 . PMC 6428259 . PMID 30897095.
^ abcd Zwarenstein M, Treweek S, Gagnier JJ y col. (noviembre de 2008). "Mejora de la notificación de ensayos pragmáticos: una extensión de la declaración CONSORT". BMJ . 337 : a2390. doi :10.1136/bmj.a2390. PMC 3266844 . PMID 19001484.
^ abcd Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG y col. (Marzo de 2006). "Informes de ensayos aleatorios de no inferioridad y equivalencia: una extensión de la declaración CONSORT" (PDF) . JAMA . 295 (10): 1152-1160. doi :10.1001/jama.295.10.1152. PMID 16522836.
^ abc Schulz KF, Grimes DA (febrero de 2002). "Generación de secuencias de asignación en ensayos aleatorios: azar, no elección". Lanceta . 359 (9305): 515–519. doi :10.1016/S0140-6736(02)07683-3. PMID 11853818. S2CID 291300.[ enlace muerto ]
^ abcdefgh Schulz KF, Grimes DA (febrero de 2002). "Ocultamiento de la asignación en ensayos aleatorios: defenderse contra el descifrado" (PDF) . Lanceta . 359 (9306): 614–618. doi :10.1016/S0140-6736(02)07750-4. PMID 11867132. S2CID 12902486. Archivado desde el original (PDF) el 11 de septiembre de 2012.
^ Howick J, Mebius A (diciembre de 2014). "En busca de justificación para la paradoja de la imprevisibilidad". Ensayos . 15 : 480. doi : 10.1186/1745-6215-15-480 . PMC 4295227 . PMID 25490908.
^ ab Lachin JM (diciembre de 1988). "Propiedades estadísticas de la aleatorización en ensayos clínicos". Ensayos clínicos controlados . 9 (4): 289–311. doi :10.1016/0197-2456(88)90045-1. PMID 3060315.
^ Rosenberger J. "STAT 503 - Diseño de experimentos". Universidad Estatal de Pensilvania . Consultado el 24 de septiembre de 2012 .
^ Avins AL (diciembre de 1998). "¿Puede la desigualdad ser más justa? Ética, asignación de sujetos y ensayos clínicos aleatorios". Revista de Ética Médica . 24 (6): 401–408. doi :10.1136/jme.24.6.401. PMC 479141 . PMID 9873981.
^ Buyse ME (diciembre de 1989). "Análisis de los resultados de los ensayos clínicos: algunos comentarios sobre los análisis de subgrupos". Ensayos clínicos controlados . 10 (4 suplementos): 187S–194S. doi :10.1016/0197-2456(89)90057-3. PMID 2605967.
^ abcdef Lachin JM, Matts JP, Wei LJ (diciembre de 1988). "Aleatorización en ensayos clínicos: conclusiones y recomendaciones". Ensayos clínicos controlados . 9 (4): 365–374. doi :10.1016/0197-2456(88)90049-9. hdl : 2027.42/27041 . PMID 3203526.
^ Rosenberger WF, Lachin JM (diciembre de 1993). "El uso de diseños adaptativos de respuesta en ensayos clínicos". Ensayos clínicos controlados . 14 (6): 471–484. doi :10.1016/0197-2456(93)90028-C. PMID 8119063.
^ Forder PM, Gebski VJ, Keech AC (enero de 2005). "Ocultación y cegamiento de la asignación: cuando la ignorancia es una bendición". La revista médica de Australia . 182 (2): 87–89. doi :10.5694/j.1326-5377.2005.tb06584.x. PMID 15651970. S2CID 202149.
^ Pildal J, Chan AW, Hróbjartsson A, et al. (mayo de 2005). "Comparación de descripciones de ocultamiento de la asignación en los protocolos de los ensayos y los informes publicados: estudio de cohorte". BMJ . 330 (7499): 1049. doi :10.1136/bmj.38414.422650.8F. PMC 557221 . PMID 15817527.
^ abc Wood L, Egger M, Gluud LL y col. (Marzo de 2008). "Evidencia empírica de sesgo en las estimaciones del efecto del tratamiento en ensayos controlados con diferentes intervenciones y resultados: estudio metaepidemiológico". BMJ . 336 (7644): 601–605. doi :10.1136/bmj.39465.451748.AD. PMC 2267990 . PMID 18316340.
^ Glennerster R, Kudzai T (2013). ""Capítulo 6"". Ejecución de evaluaciones aleatorias: una guía práctica . Princeton: Princeton University Press. doi : 10.2307/j.ctt4cgd52. ISBN 978-0-691-15924-9. JSTOR j.ctt4cgd52.
^ Devereaux PJ, Manns BJ, Ghali WA y otros. (Abril de 2001). "Interpretaciones médicas y definiciones de libros de texto de terminología cegadora en ensayos controlados aleatorios". JAMA . 285 (15): 2000-2003. doi : 10.1001/jama.285.15.2000 . PMID 11308438.
^ Haahr MT, Hróbjartsson A (2006). "¿Quién está cegado en los ensayos clínicos aleatorios? Un estudio de 200 ensayos y una encuesta de autores". Ensayos Clínicos . 3 (4): 360–365. doi :10.1177/1740774506069153. PMID 17060210. S2CID 23818514.
^ Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M y col. (Marzo de 2007). "El estudio SANAD sobre la eficacia del valproato, lamotrigina o topiramato para la epilepsia generalizada e inclasificable: un ensayo controlado aleatorio no ciego". Lanceta . 369 (9566): 1016–1026. doi :10.1016/S0140-6736(07)60461-9. PMC 2039891 . PMID 17382828.
^ Chan R, Hemeryck L, O'Regan M, et al. (mayo de 1995). "Antibióticos orales versus intravenosos para la infección del tracto respiratorio inferior adquirida en la comunidad en un hospital general: ensayo controlado aleatorio abierto". BMJ . 310 (6991): 1360–1362. doi :10.1136/bmj.310.6991.1360. PMC 2549744 . PMID 7787537.
^ Fukase K, Kato M, Kikuchi S y col. (Agosto de 2008). "Efecto de la erradicación de Helicobacter pylori sobre la incidencia de carcinoma gástrico metacrónico después de la resección endoscópica del cáncer gástrico temprano: un ensayo controlado aleatorio, abierto". Lanceta . 372 (9636): 392–397. doi :10.1016/S0140-6736(08)61159-9. hdl : 2115/34681 . PMID 18675689. S2CID 13741892.
^ JH digno de mención , Ebers GC, Vandervoort MK, et al. (Enero de 1994). "El impacto del cegamiento en los resultados de un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo sobre esclerosis múltiple". Neurología . 44 (1): 16-20. doi :10.1212/wnl.44.1.16. PMID 8290055. S2CID 2663997. Archivado desde el original el 10 de mayo de 2005 . Consultado el 25 de marzo de 2010 .
^ Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC y col. (Septiembre de 2001). "Peginterferón alfa-2b más ribavirina en comparación con interferón alfa-2b más ribavirina para el tratamiento inicial de la hepatitis C crónica: un ensayo aleatorizado". Lanceta . 358 (9286): 958–965. doi :10.1016/S0140-6736(01)06102-5. PMID 11583749. S2CID 14583372.
^ Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD y col. (Abril de 2001). "Efectos de la atorvastatina sobre los eventos isquémicos recurrentes tempranos en los síndromes coronarios agudos: el estudio MIRACL: un ensayo controlado aleatorio". JAMA . 285 (13): 1711-1718. doi : 10.1001/jama.285.13.1711 . PMID 11277825.
^ ab Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. (Julio de 2002). "Riesgos y beneficios del estrógeno más progestina en mujeres posmenopáusicas sanas: resultados principales del ensayo controlado aleatorio de la Iniciativa de salud de la mujer". JAMA . 288 (3): 321–333. doi : 10.1001/jama.288.3.321 . PMID 12117397. S2CID 20149703.
^ Hollis S, Campbell F (septiembre de 1999). "¿Qué se entiende por análisis por intención de tratar? Encuesta de ensayos controlados aleatorios publicados". BMJ . 319 (7211): 670–674. doi :10.1136/bmj.319.7211.670. PMC 28218 . PMID 10480822.
^ Grupo CONSORT. "Bienvenido al sitio web de la declaración CONSORT". Archivado desde el original el 9 de mayo de 2019 . Consultado el 29 de marzo de 2010 .
^ Campbell MK, Piaggio G, Elbourne DR y col. (Septiembre de 2012). "Declaración de Consort 2010: extensión a ensayos aleatorios grupales". BMJ . 345 : e5661. doi : 10.1136/bmj.e5661 . hdl : 2164/2742 . PMID 22951546.
^ Boutron I, Moher D, Altman DG y col. (febrero de 2008). "Ampliación de la declaración CONSORT a ensayos aleatorios de tratamiento no farmacológico: explicación y elaboración". Anales de Medicina Interna . 148 (4): 295–309. doi : 10.7326/0003-4819-148-4-200802190-00008 . PMID 18283207.
^ Boutron I, Moher D, Altman DG y col. (febrero de 2008). "Métodos y procesos del Grupo CONSORT: ejemplo de extensión para ensayos que evalúan tratamientos no farmacológicos". Anales de Medicina Interna . 148 (4): W60-W66. doi : 10.7326/0003-4819-148-4-200802190-00008-w1 . PMID 18283201.
^ Manyara AM, Davies P, Stewart D, et al. (julio de 2024). "Informes de criterios de valoración sustitutos en informes de ensayos controlados aleatorios (CONSORT-Surrogate): lista de verificación de extensión con explicación y elaboración". BMJ . 386 : e078524. doi : 10.1136/bmj-2023-078524 . PMC 11231881 . PMID 38981645.
^ ab Benson K, Hartz AJ (junio de 2000). "Una comparación de estudios observacionales y ensayos controlados aleatorios". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 342 (25): 1878–1886. doi : 10.1056/NEJM200006223422506 . PMID 10861324.
^ ab Concato J, Shah N, Horwitz RI (junio de 2000). "Ensayos controlados aleatorios, estudios observacionales y jerarquía de diseños de investigación". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 342 (25): 1887–1892. doi :10.1056/NEJM200006223422507. PMC 1557642 . PMID 10861325.
^ Ioannidis JP, Haidich AB, Pappa M y col. (Agosto de 2001). "Comparación de la evidencia de los efectos del tratamiento en estudios aleatorios y no aleatorios". JAMA . 286 (7): 821–830. CiteSeerX 10.1.1.590.2854 . doi :10.1001/jama.286.7.821. PMID 11497536.
^ ab Toews I, Anglemyer A, Nyirenda JL, et al. (2024-01-04). "Resultados sanitarios evaluados con diseños de estudios observacionales en comparación con los evaluados en ensayos aleatorios: un estudio metaepidemiológico". La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 1 (1): MR000034. doi : 10.1002/14651858.MR000034.pub3. ISSN 1469-493X. PMC 10765475. PMID 38174786.
^ Vandenbroucke JP (marzo de 2008). "Investigación observacional, ensayos aleatorios y dos visiones de la ciencia médica". Más Medicina . 5 (3): e67. doi : 10.1371/journal.pmed.0050067 . PMC 2265762 . PMID 18336067.
^ abcd Black N (mayo de 1996). "Por qué necesitamos estudios observacionales para evaluar la eficacia de la atención sanitaria". BMJ . 312 (7040): 1215–1218. doi :10.1136/bmj.312.7040.1215. PMC 2350940 . PMID 8634569.
^ ab Glasziou P, Chalmers I, Rawlins M, et al. (febrero de 2007). "¿Cuándo son innecesarios los ensayos aleatorios? Seleccionar la señal del ruido". BMJ . 334 (7589): 349–351. doi :10.1136/bmj.39070.527986.68. PMC 1800999 . PMID 17303884.
^ Einhorn LH (abril de 2002). "Curar el cáncer testicular metastásico". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (7): 4592–4595. doi : 10.1073/pnas.072067999 . PMC 123692 . PMID 11904381.
^ Wittes J (2002). "Cálculos del tamaño de la muestra para ensayos controlados aleatorios". Revisiones epidemiológicas . 24 (1): 39–53. doi : 10.1093/epirev/24.1.39 . PMID 12119854.
^ Freiman JA, Chalmers TC, Smith H, et al. (Septiembre de 1978). "La importancia de la beta, el error tipo II y el tamaño de la muestra en el diseño e interpretación del ensayo de control aleatorio. Encuesta de 71 ensayos "negativos". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 299 (13): 690–694. doi :10.1056/NEJM197809282991304. PMID 355881.
^ Charles P, Giraudeau B, Dechartres A, et al. (mayo de 2009). "Informes del cálculo del tamaño de la muestra en ensayos controlados aleatorios: revisión". BMJ . 338 :b1732. doi : 10.1136/bmj.b1732 . PMC 2680945 . PMID 19435763.
^ Harris R (22 de diciembre de 2018). "Los investigadores demuestran que los paracaídas no funcionan, pero hay un problema". NPR . Archivado desde el original el 17 de enero de 2024.
^ Consejo Nacional de Investigaciones Médicas y de Salud (16 de noviembre de 1998). Una guía para el desarrollo, implementación y evaluación de guías de práctica clínica (PDF) . Canberra: Commonwealth de Australia. pag. 56.ISBN978-1-86496-048-8. Archivado desde el original (PDF) el 14 de octubre de 2017 . Consultado el 28 de marzo de 2010 .
^ ab Harris RP, Helfand M, Woolf SH, et al. (Grupo de Trabajo de Métodos; Tercer Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU.) (abril de 2001). "Métodos actuales del Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU.: una revisión del proceso". Revista Estadounidense de Medicina Preventiva . 20 (3 suplementos): 21–35. doi :10.1016/S0749-3797(01)00261-6. PMID 11306229.
^ Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. (Grupo de trabajo GRADE) (mayo de 2008). "¿Qué es la" calidad de la evidencia "y por qué es importante para los médicos?". BMJ . 336 (7651): 995–998. doi :10.1136/bmj.39490.551019.BE. PMC 2364804 . PMID 18456631.
^ Centro de Oxford para la medicina basada en la evidencia (16 de septiembre de 2011). "Niveles de evidencia" . Consultado el 15 de febrero de 2012 .
^ abc Anderson JL, Pratt CM, Waldo AL y col. (Enero de 1997). "Impacto de la aprobación de flecainida y encainida por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos en la mortalidad por enfermedad de las arterias coronarias: poner a prueba la" medicina mortal "". La Revista Estadounidense de Cardiología . 79 (1): 43–47. doi :10.1016/S0002-9149(96)00673-X. PMID 9024734.
^ ab Rubin R (16 de octubre de 2006). "En medicina, la evidencia puede ser confusa: inundados de estudios, los médicos intentan distinguir qué funciona y qué no". EE.UU. hoy . Consultado el 22 de marzo de 2010 .
^ Investigadores del ensayo de supresión de arritmia cardíaca (CAST) (agosto de 1989). "Informe preliminar: efecto de la encainida y flecainida sobre la mortalidad en un ensayo aleatorizado de supresión de arritmias después de un infarto de miocardio". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 321 (6): 406–412. doi :10.1056/NEJM198908103210629. PMID 2473403.
^ Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. (Abril de 2004). "Efectos del estrógeno equino conjugado en mujeres posmenopáusicas con histerectomía: ensayo controlado aleatorio de la Iniciativa de salud de la mujer". JAMA . 291 (14): 1701-1712. doi : 10.1001/jama.291.14.1701 . PMID 15082697.
^ Grodstein F, Clarkson TB, Manson JE (febrero de 2003). "Comprensión de los datos divergentes sobre la terapia hormonal posmenopáusica". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 348 (7): 645–650. doi :10.1056/NEJMsb022365. PMID 12584376.
^ Vandenbroucke JP (abril de 2009). "La controversia sobre la TRH: los estudios observacionales y los ECA coinciden". Lanceta . 373 (9671): 1233–1235. doi :10.1016/S0140-6736(09)60708-X. PMID 19362661. S2CID 44991220.
^ Hsu A, Tarjeta A, Lin SX y col. (Diciembre de 2009). "Cambios en el uso de la terapia de reemplazo hormonal posmenopáusica entre mujeres con alto riesgo cardiovascular". Revista Estadounidense de Salud Pública . 99 (12): 2184–2187. doi :10.2105/AJPH.2009.159889. PMC 2775780 . PMID 19833984.
^ Bell SH, Peck LR (2012). "Obstáculos y limitaciones de los experimentos sociales: 15 falsas alarmas". Serie de artículos sobre liderazgo intelectual de Abt .
^ abc Sanson-Fisher RW, Bonevski B, Green LW y col. (Agosto de 2007). "Limitaciones del ensayo controlado aleatorio en la evaluación de intervenciones de salud poblacionales". Revista Estadounidense de Medicina Preventiva . 33 (2): 155-161. doi :10.1016/j.amepre.2007.04.007. PMID 17673104.
^ ab Johnston SC, Rootenberg JD, Katrak S, et al. (Abril de 2006). "Efecto de un programa de ensayos clínicos de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. sobre los costos y la salud pública". Lanceta . 367 (9519): 1319-1327. doi :10.1016/S0140-6736(06)68578-4. PMID 16631910. S2CID 41035177.
^ ab Yitschaky O, Yitschaky M, Zadik Y (mayo de 2011). «Reporte de caso en juicio: ¿Usted, Doctor, jura decir la verdad, toda la verdad y nada más que la verdad?». Revista de informes de casos médicos . 5 (1): 179. doi : 10.1186/1752-1947-5-179 . PMC 3113995 . PMID 21569508.
^ "¿Qué tan bien revelan los metanálisis los conflictos de intereses en los estudios de investigación subyacentes | La colaboración Cochrane". Cochrane.org. Archivado desde el original el 16 de diciembre de 2014 . Consultado el 19 de agosto de 2011 .
^ Bekelman JE, Li Y, CP bruto (2003). "Alcance e impacto de los conflictos de intereses financieros en la investigación biomédica: una revisión sistemática". JAMA . 289 (4): 454–465. doi :10.1001/jama.289.4.454. PMID 12533125.
^ ab Bhandari M, Busse JW, Jackowski D, et al. (febrero de 2004). "Asociación entre la financiación de la industria y los hallazgos proindustria estadísticamente significativos en ensayos aleatorios médicos y quirúrgicos". CMAJ . 170 (4): 477–480. PMC 332713 . PMID 14970094.
^ Chapman SJ, Shelton B, Mahmood H y col. (Diciembre de 2014). "Discontinuación y no publicación de ensayos controlados aleatorios quirúrgicos: estudio observacional". BMJ . 349 : g6870. doi :10.1136/bmj.g6870. PMC 4260649 . PMID 25491195.
^ Ridker PM, Torres J (mayo de 2006). "Resultados informados en importantes ensayos clínicos cardiovasculares financiados por organizaciones con y sin fines de lucro: 2000-2005". JAMA . 295 (19): 2270–2274. doi : 10.1001/jama.295.19.2270 . PMID 16705108.
^ Zhang S, Cao J, Ahn C (agosto de 2010). "Cálculo del tamaño de la muestra en ensayos utilizando controles históricos". Ensayos Clínicos . 7 (4): 343–353. doi :10.1177/1740774510373629. PMC 3085081 . PMID 20573638.
^ Deaton A, Cartwright N (agosto de 2018). "Comprensión y malentendido de los ensayos controlados aleatorios". Ciencias Sociales y Medicina . Ensayos controlados aleatorios y políticas basadas en evidencia: un diálogo multidisciplinario. 210 : 2–21. doi :10.1016/j.socscimed.2017.12.005. PMC 6019115 . PMID 29331519.
^ Rowland D, DiGuiseppi C, Gross M y col. (Enero de 2003). "Ensayo controlado aleatorio de asesoramiento específico del sitio sobre patrones de viajes escolares". Archivos de enfermedades en la infancia . 88 (1): 8–11. doi :10.1136/adc.88.1.8. PMC 1719287 . PMID 12495948.
^ Graham-Rowe E, Skippon S, Gardner B y col. (2011). "¿Podemos reducir el uso del automóvil y, de ser así, cómo? Una revisión de la evidencia disponible". Investigación sobre transporte, parte A: política y práctica . 44 (5): 401–418. Código Bib : 2011TRPA...45..401G. doi :10.1016/j.tra.2011.02.001.
^ Meliá S (2011). "¿Los ensayos de control aleatorios ofrecen una solución para la investigación sobre transporte de 'baja calidad'?". Investigación sobre transporte, parte A. Bristol: Universidad del Oeste de Inglaterra.
^ ab Farrington DP, Gales BC (2005). "Experimentos aleatorios en criminología: ¿Qué hemos aprendido en las últimas dos décadas?". Revista de Criminología Experimental . 1 (1): 9–38. doi :10.1007/s11292-004-6460-0. S2CID 145758503.
^ Hollín CR (2008). "Evaluación de programas de conducta delictiva: ¿sólo brilla la aleatorización?". Criminología y Justicia Penal . 8 (1): 89-106. doi :10.1177/1748895807085871. S2CID 141222135.
^ Connolly P, Keenan C, Urbanska K (9 de julio de 2018). "Los ensayos de la práctica basada en la evidencia en educación: una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios en la investigación educativa 1980-2016". Investigación Educativa . 60 (3): 276–291. doi : 10.1080/00131881.2018.1493353 . ISSN 0013-1881.
^ Walker HM, Seeley JR, Small J, et al. (2009). "Un ensayo controlado aleatorio de la intervención temprana First Step to Success. Demostración de los resultados de eficacia del programa en un distrito escolar urbano diverso". Revista de trastornos emocionales y del comportamiento . 17 (4): 197–212. doi :10.1177/1063426609341645. S2CID 144571336.
^ Bradshaw CP, Zmuda JH, Kellam SG y otros. (noviembre de 2009). "Impacto longitudinal de dos intervenciones preventivas universales en primer grado en los resultados educativos en la escuela secundaria". Revista de Psicología Educativa . 101 (4): 926–937. doi :10.1037/a0016586. PMC 3678772 . PMID 23766545.
^ Krauss A (junio de 2018). "Por qué todos los ensayos controlados aleatorios producen resultados sesgados". Anales de Medicina . 50 (4): 312–322. doi : 10.1080/07853890.2018.1453233 . PMID 29616838.
Lectura adicional
Bland M (19 de marzo de 2008). "Directorio de software y servicios de aleatorización". Universidad de York .
Evans I, Thornton H, Chalmers I (2010). Tratamientos de prueba: mejores investigaciones para una mejor atención médica (PDF) . Londres: Pinter y Martin. ISBN 978-1-905177-35-6. Archivado desde el original (PDF) el 25 de diciembre de 2010.
Banda de gel H (1983). El impacto de los ensayos clínicos aleatorios en las políticas de salud y la práctica médica: documento de antecedentes (PDF) . Washington, DC: Congreso de Estados Unidos, Oficina de Evaluación de Tecnología. OTA-BP-H-22. Archivado desde el original (PDF) el 3 de marzo de 2016.
"Declaración REFLECT (directrices de presentación de informes para ensayos controlados aleatorios sobre vida y seguridad alimentaria)".
Wathen JK, Cook JD (12 de julio de 2006). "Poder y sesgo en ensayos clínicos aleatorizados adaptativamente" (PDF) . Centro Oncológico MD Anderson, Universidad de Texas .