Es un asentamiento histórico que está considerado entre las cuatro áreas más importantes del reino de Comagene.
Recibió su nombre del puente de barcas o zeugma, que cruzaba aquí el Éufrates.
Se encontraba en la ruta de la seda que conectaba Antioquía con China y era centro comercial.
En 256, Zeugma fue invadida y destruida totalmente por el rey sasánida Sapor I, daños que fueron agravados por un terremoto; la ciudad no pudo recuperar su esplendor precedente.
Más tarde, en los siglos X y XII, se estableció una pequeña residencia abasí en Zeugma.