[3]​ Su recorrido inicia en Totonicapán en donde corre de sur a norte, marcando el límite departamental del Quiché con Totonicapán y Huehuetenango, para luego girar al este y adentrarse en el Quiché.

Aquí el río Chixoy nuevamente divide a Baja Verapaz y Quiché, su curso se vuelve al norte en donde divide a este último departamento con el de Alta Verapaz recibiendo numerosas fuentes de agua, riachuelos y ríos tales como el río Cuatro Chorros, el río Salchichaj y el más importante de estos, el río Copon que nace cerca del municipio de San Juan Cotzal y corre hacia el norte para ir a desembocar al Chixoy, muy cerca de lo que se conoce como el Peyan o los cañones del Peyan; es en este lugar donde se le conoce bajo los nombres de río Xayab y Xalala.

Tras recibir las aguas del río Copon la cuenca alta del río Chixoy termina, y sus aguas se tornan calmas y profundas, los rápidos desaparecen, el río se ensancha a partir de ese punto gradualmente logrando alcanzar hasta 400 metros de ancho después del municipio de Ixcán Playa Grande y de recibir las aguas del río Tzeja y el arroyo Cantabal.

Este nace de la unión de los ríos Sebol y Santa Isabel o Cancuen discurriendo hacia el norte exacto y recibiendo numerosos afluentes de la selva Petenera tales como el río Santa Amelia, el río San Juan y el Subin entre otros muchos ríos para cruzar al oeste e ir a desembocar al río Salinas para juntos formar después de la confluencia lo que se conoce como el gran río «Usumacinta».

Posteríormente recibe al río Busil Ha que en su desembocadura forma unas bellísimas cataratas; luego recibe al río Macabilero y finalmente recibe al río Chocol Ja para después adentrarse en territorio mexicano por el estado de Tabasco en lo que se conoce como la reserva ecológica Cañón del Usumacinta, formando impresionantes cañones y rápidos a lo largo de su recorrido que termina en boca del cerro para internarse en las llanuras tabasqueñas.

[8]​ En territorio mexicano, el Usumacinta recorre 560 km, siendo navegable todo el año desde el cañón «Boca del cerro» hasta su unión con el río Grijalva y su posterior desembocadura en el Golfo de México por la «barra de Frontera».

El caudal del río originalmente no incluía al río Mezcalapa, puesto que no existía el río González, que en la actualidad es el que une las dos cuencas, y no fue después del rompido de Nueva Zelanda que las dos cuencas se unieron a través del río Viejo Mezcalapa, se estima que originalmente el río Usumacinta en la barra de Frontera desfogaba casi 3000 m³/s, de los cuales el Grijalva acarrea alrededor de 1300 m³/s y el Usumacinta aportaría cerca de 1700 m³/s, pero desde la desviación del río Mezcalapa su caudal ha variado alcanzando los 4500 m³/s, para descender poco a poco hasta aproximadamente 3250 m³/s en la barra de Frontera.

Por su nivel de descarga, el delta Usumacinta-Grijalva está considerado como el sistema más importante de América del Norte y Centroamérica y tiene el séptimo lugar a nivel mundial.