En México también es conocido como río Mezcalapa, cruzando el sureste del país.

Un año más tarde, en 1519, entraba navegando por este río, el conquistador español Hernán Cortés quien es recibido por los indígenas en forma hostil, llevándose a cabo la batalla de Centla, en la que resultaron vencedores los españoles.

Por lo que Hernán Cortés decide fundar en la margen izquierda del río Grijalva la villa de Santa María de la Victoria, que sería la primera población española en la Nueva España.

El río Tabasco fue nombrado Grijalva así en la sección explorada por Juan de Grijalva desde el delta, y comprendía hasta la villa de San Juan Bautista (fundada en 1564, hoy la capital, Villahermosa, que se ubica sobre la margen izquierda del río).

Mientras que el cauce principal del río Mezcalapa llevaba el nombre indígena de Mazapa, y los marineros españoles le llamaron Dos Bocas, pues desembocaba, también en el golfo, en forma de dos bocas en la barra del mismo nombre, hoy municipio de Paraíso (Tabasco).

Sin embargo, los piratas remontaron el río y llegaron hasta San Juan Bautista la que saquearon, destruyeron e incendiaron en varias ocasiones, obligando en 1677 a las autoridades españolas de la provincia a cambiar nuevamente la capital ahora a la villa de Tacotalpa.

Los piratas también aprovecharon el cauce del río Mezcalapa o Dos Bocas, por el que entraron atacando a las poblaciones de la Chontalpa como Xalpa, Nacajuca, Huimango, Tucta, Tecoluta, Mazateupa y muchas otras.

Más tarde, en el siglo XVII, en el año de 1675, este tramo del río Mezcalapa, en la llanura tabasqueña, fue desviado por los indígenas, hacia el oriente en el punto conocido como Chico Pardo (hoy Nueva Zelanda), para evitar que los piratas continuaran entrando a territorio tabasqueño y azotaran las poblaciones de la Chontalpa las cuales ya casi se habían despoblado, y de esta manera se unió al original río Grijalva, constituyéndose desde entonces en tributario del río Grijalva y formando una sola corriente con él.

[6]​ El río cruza la depresión central de Chiapas y la Zona Metropolitana de Tuxtla Gutiérrez, en su curso medio, este río atraviesa el famoso cañón del Sumidero.

Ambas corrientes, se unen al Grijalva justo en la ciudad de Villahermosa.

[8]​ El llamado Alto Grijalva comprende la sección del río que va desde su nacimiento en el departamento de Huehuetenango, Guatemala, hasta la presa La Angostura y comprende un área de 9643 km².

El río continúa su recorrido y llega a la presa La Angostura.

El caudal del río Grijalva-Mezcalapa y la del Usumacinta juntos, arroja al mar 5250 m³/s, y en el clímax de la temporada lluviosa, se alcanzan hasta los26 000 m³/s.