Trabajó en algunas películas de la era muda, incluyendo Love's Old Sweet Song (1923) filmada por Lee DeForest con el sistema de grabación Phonofilm sound-on-film, y coprotagonizada por Louis Wolheim y Donald Gallaher.
Merkel regresó a Hollywood y consiguió su mayor éxito con la llegada del cine sonoro.
Merkel fue una actriz de MGM desde 1932 hasta 1938, apareciendo en unas doce películas en un año, a menudo "en préstamo" para otros estudios.
Fue actriz protagonista en varias películas de Jack Benny, Harold Lloyd y Charles Butterworth.
Uno de sus trabajos más famosos fue en el western Destry Rides Again (1939) en el que su personaje, Lillibelle se enzarza en una pelea con Frenchie (Marlene Dietrich) por los pantalones de su marido.