Con actores y actrices (algunos de ellos solo prestan sus voces) como Jamie Lee Curtis, Andy García, Plácido Domingo, George Lopez (Papi) o Drew Barrymore (Cloe).
Edward James Olmos (El Diablo) y Cheech Marin prestan sus voces para interpretar personajes de la historia.
El elenco está integrado además por los actores Nick Zano (Bryan), Marguerite Moreau (Blair), Michael Urie (Sebastián), Ali Hillis (Angela), Maury Sterling (Rafferty), Julie Claire (Claire), Manolo Cardona (Sam), Mike Faiola (Josh) y José María Yazpik (Vásquez), que no serán personajes de animación, sino reales.
La consentida perrita, al encontrarse sola por primera vez en su vida, deberá confiar en sus inesperados nuevos amigos, entre ellos un rudo pastor alemán conocedor de las calles y que responde al nombre de Delgado, así como el tierno cachorro Papi, quien intentará conquistar su corazón.
Con otras series de canciones las cuales son: En 2009 se anunció una secuela llamada Beverly Hills Chihuahua 2.