En 1990, participó en las películas Trasplante a la Mexicana y Fotógrafo de Modelos, donde compartió créditos con el comediante César Bono.

[5]​ En 2007, se estrenó la película Padre Nuestro de Christopher Zalla, donde le dio vida a “Aníbal”.

[4]​ Ese mismo año, llegó a las carteleras la película La misma Luna, donde hizo una destacada actuación junto a Kate del Castillo, esta película obtuvo un millón de críticas positivas.

[5]​ Ese mismo año, regresó al cine con las películas No eres tú, soy yo y Te presento a Laura, en este último donde Eugenio formó parte del elenco junto con su hija Aislinn.

También regresó al cine anglosajón participando en la película Jack & Jill (2011), en donde compartió roles con los actores Adam Sandler y Al Pacino, esta película recibió críticas diversas de parte del público.

Años después, Eugenio formó parte de la serie ¡Rob!, producida por Rob Schneider y que fue cancelada por la cadena televisiva CBS dos meses después de su estreno, a esto se les suman otras producciones como Anger Management y Educando a mamá, en esta última compartió escenas con Eva Mendes y Patricia Arquette.

[5]​ En 2017, Eugenio protagonizó su primera película estadounidense Cómo ser un Latin Lover, en donde compartió pantalla con su compatriota, la actriz Salma Hayek; a esto se suman otras películas como ¡Hombre al agua!, Geo-Tormenta, Dora y la Ciudad Perdida y la dos veces ganadora del Premio Óscar Coda.

También realizó la serie para Apple TV, Acapulco, esta producción tuvo dos temporadas.

Como Derbez no dominaba el idioma, tomó clases intensivas durante varios meses.

Compartió créditos con Jacqueline Bracamontes, José Elías Moreno y Cecilia Romo, siendo además director de ésta puesta en escena.

[4]​ En 2007, junto con la actriz Sylvia Eugenia funda la compañía teatral Entrepiernas Producciones, encargada de impulsar las obras escénicas y culturales alternativas.

En octubre de ese mismo año, nuevamente ella declaró públicamente que Eugenio ya puede mover el brazo, pero su recuperación será lenta.

[13]​ En noviembre, durante una plática en vivo con el portero Guillermo Ochoa, Eugenio comentó que los médicos le especificaron que jamás volvería a levantar el brazo más arriba de la altura del hombro.

También ha participado en campañas publicitarias y ha establecido acuerdos de patrocinio con marcas reconocidas.