Su nombre secular era Giaccomo o Jacopo (Jacobo).
Fue en este campo donde adquirió una notable fama tras un debate público con Pico della Mirandola en Ferrara (1494).
En 1517 el papa León X lo elevó al cardenalado y lo nombró arzobispo de Palermo.
Ese mismo año fue enviado a Alemania como legado pontificio para participar en la Dieta de Frankfurt.
En 1519 volvió a Roma sin haber logrado convencer a Martín Lutero de abandonar sus propósitos de cisma, y ayudó al papa a redactar la bula Exsurge Domine, dirigida a contrastar el crecimiento de la reforma luterana.