Los primeros S.M.81 en entrar en acción fueron los estacionados en el África Oriental Italiana tomando parte en el bombardeo de Adén.El 39.º Stormo, con base en Rodas, fue especialmente activo en el bombardeo de objetivos en Egipto.La escasa velocidad de este modelo supuso que fuese principalmente destinado a misiones secundarias.Algunos aviones se mantenían todavía operativos cuando en septiembre de 1943 se firmó el armisticio, y pasaron a volar en las filas de la Aeronautica Cobelligerante Italiana.Asimismo, algunos ejemplares fueron usados en el frente del Este como transportes en el seno de la Aeronautica Nazionale Repubblicana durante 1944.
