[5]​ Los primeros intentos de catequizar a los indígenas mopanes que vivían independientes en la región los hicieron los frailes dominicos en 1675; los nativos aceptaron la nueva religión pero se dispersaron en sus diversas tribus luego de que los misioneros regresaron a su sede en Cobán, Alta Verapaz.

Tras la violenta conquista de Petén en 1697, San Luis fue fundado en 1708, cuando los mopanes aceptaron unificarse en una sola ubicación.

[cita requerida] No obstante, los nativos aceptaron la nueva religión, y perpetuaron este acontecimiento construyendo un monumento a la cruz frente al templo católico; enterraron en su base objetos rituales: Copal Pom, incienso, candelas ceremoniales y documentos de la función del municipio.

A escasos diez metros del bebedero, se encontraba un árbol de «Nába» (español: «incienso») y al contorno diviso a varios animales que con sus pesuñas descascaraban el árbol del que emanaba un místico aroma; el acto más parecía una ofrenda de los animales al Dios «Corazón del Cielo» y al «Corazón de la Tierra».

El ritual del «Palo Ensebado» se viene celebrando en San Luis, Petén, desde aquella fecha aún no precisa.

[14]​ Aunque el Estado de Los Altos fue reintegrado a Guatemala por la fuerza por el general Rafael Carrera en 1840, Petén siguió siendo un distrito independiente.

[15]​ El comercio beliceño fue preponderante en la región hasta 1855, en que los colombianos construyeron un ferrocarril transoceánico en Panamá en 1855, permitiendo que el comercio fluyera más eficientemente en los puertos del Pacífico guatemalteco; a partir de este momento, Belice empezó a declinar en importancia.

La carretera nunca llegó a hacerse, primero por desavenencias sobre dónde debería construirse y luego por la caída de los conservadores en Guatemala.

[16]​ Durante el gobierno del General José María Reina Barrios (1892-1898) los mopanes fueron obligados por el gobierno guatemalteco durante varios años y meses, a brechar las fronteras de Petén con México, sin apoyo alimenticio ni salario alguno; eran encarcelados, azotados y luego forzados a realizar trabajos si se resistían.

En el Municipio de San Luis cuentan con dos sitios arqueológicos parcialmente explorados, siendo estos Xutiljá y pusilá.

En este municipio existen muchas cavernas habitadas por mayas prehispánicos que requieren estudios arqueológicos.