Se continúa en la provincia de Santa Fe como ruta provincial RP 66 , siendo la localidad de Landeta la primera población que se encuentra.
Si bien está asfaltada en su totalidad, y algunos vehículos la utilizan como alternativa a la Ruta Nacional 19, no es una vía altamente transitada, a pesar de no poseer cabinas de peaje ni embotellamientos como otras rutas al atravesar ciudades o pueblos.
A lo largo de su recorrido, atraviesa importantes ciudades como Villa del Rosario, Luque y Las Varillas, donde cruza la Ruta Nacional 158.
Esto motivó que en enero de 2018, esta ruta permaneciera cortada preventivamente debido a que una retroexcavadora, rompiera un caño de gas en el cruce con la RN 9.
[2] Si bien esta rotura no tuvo nada que ver con el gasoducto principal, se tenía imagen de un trágico accidente que ocurrió en el año 2014, con una trágica explosión que ocurrió en una derivación del gasoducto (propiedad de TGN[3]), hacia la central termoeléctrica del Bicentenario, Pilar[4][5]