[3]​ Al igual que todos los proyectos BOINC, Rosetta@home utiliza los recursos inactivos del procesador del computador voluntario para ejecutar cálculos en unidades de trabajo individuales, conocida en inglés como workunits.

El proyecto es multiplataforma, y se puede ejecutar en una amplia variedad de hardware.

Dos pruebas importantes para los nuevos métodos desarrollados en Rosetta@home son los experimentos Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction (CASP) y Critical Assessment of Prediction of Interactions (CAPRI), que se llevan a cabo cada 6 meses para evaluar el estado del arte de la predicción de estructuras proteicas y la predicción del acoplamiento proteína-proteína.

Este mínimo global representa la conformación energética más favorable de la proteína, en otras palabras, su estado nativo.

Si Rosetta calcula que la energía disminuyó con una movida, ésta es aceptada y mostrada en el panel central.

En el extremo derecho, un gráfico lleva registro de la desviación raíz cuadrada media (RMSD) (Artículo en Inglés) que mide cuan estructuralmente similar es el modelo aceptado al modelo nativo.

Cuando otras aplicaciones requieren recursos, Rosetta@home los libera para que el funcionamiento normal del equipo no se afecte.

Rosetta, el programa el cual está basado Roseta@home, ha sido usado desde CASP5 en el 2002.

Rosetta@home está siendo usado en CASP desde el 2006, y estuvo entre los mejores predictores en todas las categorías en CASP7.

[22]​ A principios de 2008, Rosetta fue usado para diseñar informáticamente una proteína con una función nunca observada en la naturaleza.

[24]​ El artículo desarrollado por el grupo de David Baker describe como puede ser hecha la proteína con los recursos disponibles por Rosetta@home y representa una importante demostración conceptual para este método de diseño.

[26]​ Un componente del software Rosetta, RosettaDesign, fue usado para predecir con precisión que regiones de las proteínas "amiloidicas" fuesen más probables a generar fibrilas de carácter amiloide.

Se han hecho estudios sobre proteínas diseñadas por Rosetta que podrían prevenir la formación de estas fibrilas, sin embargo se desconoce si éste pudiese prevenir la enfermedad.

[29]​ RosettaDock, otro componente de Rosetta, fue usado en conjunto con métodos experimentales para modelar las interacciones entre 3 proteínas —factor letal (LF), factor edema (EF), y antígeno protectivo (PA)— las toxinas que causan el carbunco o ántrax maligno,[30]​[31]​[32]​ el modelo computacional predice con precisión los acoplamientos entre LF y PA, ayudando a establecer que dominios de las respectivas proteínas se involucran en el complejo LF-PA.

Esta revelación fue eventualmente usada en investigaciones para mejorar las vacunas contra la enfermedad.

[37]​[38]​ En las investigaciones relacionadas con la iniciativa Grand Challenges in Global Health (Artículo en Inglés),[39]​ Rosetta también se ha ocupado para diseñar informáticamente las proteínas endonucleasa homing, que podría erradicar Anopheles gambiae o de otra manera hacer el mosquito incapaz de transmitir la malaria.

[40]​ Siendo capaz de modelar y alterar las interacciones entre la ADN y las proteínas, tales como las endonucleasa homing, le dan a los métodos de diseño proteico computacional como Rosetta un papel importante en terapias genéticas (que incluye posibles tratamiento para el cáncer).

[25]​[41]​ Introducido originalmente por el laboratorio Baker en 1998 como un enfoque ab initio a las predicciones estructurales,[42]​ Rosetta se ha dividido en varias fuentes de desarrollo y distintos servicios.

RosettaDesign es un enfoque computacional al diseño de proteínas basado en Rosetta.

[48]​ Brian Khuhlman, un postdoctoral ex-afiliado del laboratorio de David Baker y ahora profesor afiliado en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, ofrece RosettaDesign como un servicio en línea.

[51]​ En ese experimento, RosettaDock hizo una predicción altamente exacta para el acoplamiento entre la exótocina streptococcus pyogenes A y un canal-

receptor de células T, y una predicción medianamente exacta para un complejo entre el

[51]​ El desarrollo de RosettaDock divergió en dos divisiones para los encuentros CAPRI subsiguientes cuando Jeffrey Gray, que estableció las bases para RosettaDock mientras su estadía en la Universidad de Washington, continuó trabajando en el método en la Universidad Johns Hopkins.

[52]​ Los miembros del laboratorio Baker siguieron desarrollando RosettaDock en la ausencia de Gray.

[4]​[22]​ El servidor Robetta es un servicio de predicción estructural proteico automatizado ofrecido por el laboratorio Baker para el modelamiento ab initio y comparativo no-comercial.

[20]​[58]​[59]​ Desde el CASP6, para el modelamiento de estructuras proteicas, Robetta primero busca la estructura homóloga usando BLAST, PSI-BLAST y 3D-Jury, luego analiza la secuencia objetivo en sus dominios individuales, o independientemente en unidades plegables de proteínas, igualando las secuencias a familias estructurales en la base de datos Pfam.

Los usuarios pueden trabajar en soluciones individualmente como "soloists" o colectivamente como "evolvers", incrementando el puntaje bajo cualquier categoría al mejorar sus predicciones estructurales.

[66]​ En lugar de usar métodos basados en diseño o en estructura, para predecir por ejemplo, comportamientos amiloidicos, Folding@home usa dinámica molecular para modelar como las proteínas se pliegan (o potencialmente un plegamiento incorrecto).

[74]​ Rosetta@home depende del poder de cómputo donado por los miembros unidos al proyecto.

Este sistema cliente fue diseñado para tratar las significantes diferencias entre los créditos otorgados a usuarios ocupando el cliente estándar BOINC y un cliente BOINC optimizado, y las diferencias de créditos otorgados entre los usuarios ejecutando Rosetta@home en los sistemas operativos Linux y Windows.