Fue el último hijo de Vito Mondolfo y Gismonda Padovani, una familia bienestante o con un buen nivel económico con orígenes hebreos.
Hasta el año 1904 Mondolfo se dedicó a la enseñanza en los liceos de Potenza, Ferrara y Mantua.
[1] En 1904 inició la carrera universitaria con un encargo en la Università di Padova (Universidad de Padua) substituyendo a Roberto Ardigò.
En este centro permaneció hasta 1914, año en el que pasó a la Universidad de Bolonia.
Algunos de sus estudios más interesantes trataron sobre la filosofía griega, el pensamiento del renacimiento y el marxismo.