El río nace a unos 2000 m y fluye primero en dirección norte, llegando pronto a la parte septentrional del amplio valle del ramal Norte del río Humboldt («North Fork of Humboldt River», que fluye hacia el Sur), limitado al oeste por las montañas Independece («Independece Mountains»).

Sale del valle atravesando en dirección noroeste la vertiente oriental de las montañas Bull Run («Bull Run Mountains»), un tramo que atraviesa el Bosque Nacional Humboldt («Humboldt National Forest», el mayor bosque nacional del país salvo en Alaska) y por el que corre en un estrecho valle por cuyo fondo también discurre la carretera estatal de Nevada 225.

Sigue en la misma dirección Noroeste, discurriendo encajonado por una zona casi depoblada y recibiendo más afluentes, encajados también: primero, por la izquierda, procedente del Sur, de Nevada, al río West Little Owyhee (101 km);[5]​ al poco, por la misma margen izquierda, llegando del oeste, al arroyo Big Antelope; y después, por la margen derecha, y llegando del este, al North Fork Owyhee River (49 km),[6]​ que acaba de recibir a su vez, a menos de 700 metros, al Middle Fork Owyhee River,[7]​ en un lugar llamado por ello Three Forks Dome (en español, «cúpula de los tres ramales» [o bifurcaciones]).

Al final de este tramo, al salir del cañón, el valle («Happy Valley») se ensancha un poco, y el río pasa por una de las pocas localidades en su curso, la pequeña Rome.

Al llegar cerca de Sacramento Buttle, recibe al arroyo Bull y la garganta vira un poco hacia el Noreste, un tramo en el que pronto alcanza la larga cola del embalse Owyhee.

Sigue el río por el tramo represado, y unos 85 km aguas abajo llega a la presa Owyhee.

[2]​ La cuenca del río fue parte de la región habitada por los indios shoshone y Bannock.

No regresaron al encuentro, cerca del río Boise y nunca más se supo de ellos.

Los tres Kanakas se separaron para trampear en el río en 1819 y probablemente ese mismo año fueron asesinados por los indios, probablemente a manos de hombres pertenecientes a una banda de bannocks dirigidos por un jefe llamado «El Caballo» («The Horse»).

El primer descubrimiento fue a lo largo del arroyo Jordan (Jordan Creek) y la actividad minera rápidamente se propagó a través de toda la cuenca del Owyhee.