El río constituye la única arteria natural que atraviesa la Gran Cuenca, y su valle ha propiciado un paso natural para las rutas históricas de la emigración hacia el Oeste, para el trazado del ferrocarril y luego de las modernas carreteras.

Odgen era un trampero, comerciante de pieles y explorador canadiense que llegó descendiendo en dirección sur el río Pequeño Humboldt, hasta encontrarse con el río principal cerca de Winnemucca.

En el siglo XX, el valle del río se convirtió en la ruta para la carretera US 40, más tarde sustituida por la Interestatal 80.

Discurre luego a lo largo del extremo sur de las montañas Tuscarora, pasando por Hunter —donde recibe por la izquierda, procedente del sur, al río South Fork Humboldt (South Fork of the Humboldt River), con una longitud de unos 60 km—, Vivian, Carlin (2161 hab.)

Sigue en la misma dirección, llegando a las pequeñas localidades de Elliso, Herrin y Red House, donde vira hacia el oeste.

Sigue por el extremo norte de la cordillera Sonoma, pasando por Comus, Golconda (214 hab.

El río se vuelve para encaminarse en dirección suroeste, pasando por la ciudad de Winnemucca (7396 hab.

[1]​ Pone rumbo sur, discurriendo por la vertiente occidental de la cordillera Humboldt, pasando por Rye Patch, Arabia, Kodak, Lovelock (1894 hab.)