Está casada con la humorista y presentadora de TV estadounidense Ellen DeGeneres.Poco después se mudó a Los Ángeles y tuvo papeles como invitada en varios programas de televisión y un papel permanente en Nick Freno: Licensed Teacher.Ganó popularidad gracias al papel que obtuvo en la serie Ally McBeal, en la que interpretó a uno de los personajes principales -Nelle Porter- desde 1998 hasta el final de la serie, en 2002.En 2005 interpretó a una adivina llamada Zela en el thriller de Wes Craven, Cursed.De Rossi volvió a interpretar su papel como Lindsay Bluth Fünke en la cuarta temporada de Arrested Development, revivida por Netflix en 2012, aunque en la quinta temporada su participación en la serie fue mínima, apareciendo solo en algunas escenas.Desafortunadamente tan sólo pudo verse su interpretación en el capítulo piloto, ya que finalmente se canceló el proyecto, emitiéndose el material sólo el 26 de octubre de 2012, en Estados Unidos.Desde 2014 forma parte del reparto de la serie Scandal, emitida por la cadena estadounidense ABC.De Rossi estuvo casada con el documentalista y cineasta Mel Metcalfe desde 1996 hasta 1999.UU. (tarjeta verde), pero al final no se llevó a cabo.De Rossi luchó contra la anorexia nerviosa durante cuatro años cuando rodaba la serie Ally McBeal.Portia y su esposa son firmes partidarios de The Gentle Barn, un santuario con sede en California para animales maltratados.
Portia de Rossi, 1999, en el Hotel Hilton W.H.C, Washington D. C.
