Pese a sus esfuerzos económicos, dejó al país en cifras rojas por el alto valor de la deuda externa.[12] La familia regresó a Medellín en 1871, y Pedro Nel ingresó a la Universidad de Antioquia, inicialmente para estudiar literatura y luego medicina por tres años, siendo rector el conservador Pedro Justo Berrío (amigo de su padre), pero se vio obligado a suspender sus estudios por la guerra civil de 1876.Ospina entonces tomó las armas en la defensa del conservatismo y marchó al Cauca como jefe de la compañía "El Vencedor".[12] También fundó con su hermano la empresa Ospina Hermanos, cuando su padre falleció en 1885, trabajando en la producción de café en Colombia y países de Centroamérica como Guatemala, logrando exportaciones hacia París y Londres.[12][9] Durante casi dos décadas estuvo dedicado a su labor académica, y a sus negocios particulares, hasta que se vinculó al ejército del Partido Conservador, partido fundado por su padre, para la guerra civil de 1885, defendiendo al presidente Rafael Núñez, el cual resultó victorioso de la contienda.Ospina apoyó al gobierno con armamento que él mismo obtuvo de Estados Unidos, a donde viajó.Por esos años adquirió tierras en el departamento de Córdoba y propuso tecnificar la ganadería como una opción rentable para la región, para tal motivo adquirió la hacienda Marta Magdalena, ubicada en la margen izquierda del río Sinú en la zona sur de Montería, dedicada a la cría y explotación del ganado Cebú introduciendo así la ganadería extensiva de esta raza bovina en esa región.[14] En 1890, Ospina se hizo con la gerencia de la compañía familiar, probando suerte en nuevos sectores como la dinamita para la minería y el calzado.[9][12] Una vez recuperado, ya bajo el gobierno de José Manuel Marroquín, Ospina se desempeñó como Ministro de Guerra, cargo que asumió en julio de 1901 y, que tuvo que abandonar en septiembre del mismo año al verse involucrado en una conspiración para restaurar en el poder al anciano expresidente Manuel Antonio Sanclemente, quien había sido derrocado por Marroquín, por lo cual, Ospina fue desterrado del país, huyendo a Estados Unidos.Con estos recursos se impulsó la infraestructura nacional con la construcción del oleoducto Barrancabermeja-Cartagena en 1926,[18] en 1923, inauguró la estación inalámbrica internacional de Morato; creó en 1924 el Banco Agrícola Hipotecario.La misión no fue apoyada por el Congreso, ya que las reformas implicaban quitarle al clero católico colombiano la influencia sobre la educación, pese a que Ospina era sumamente católico.Fue sepultado en la cripta familiar del Cementerio de San Pedro en Medellín, donde actualmente reposan sus restos.Era hermano por es matrimonio de Tulio, Santiago, María y Mariano Ospina Vásquez.De todos sus hermanos, el más cercano a él era Tulio Ospina Vásquez, importante estudioso que sobresalió en diversos campos del saber y con quien tuvo relaciones comerciales exitosas.Manuel Ospina Vásquez fue terrateniente y ganadero, presidiendo la Cámara de Representantes en 1962.Sus hijos, especialmente el afamado historiador Luis Ospina Vásquez, crearon la Fundación Antioqueña para los Estudios Sociales (FAES), con sede en Medellín; el principal propósito de la fundación es ayudar a que las familias en pobreza den estudio a sus hijos.[13] Al tiempo fundó una institución educativa llamada Colegio Militar General Pedro Nel Ospina ubicado en el municipio de Chía, Cundinamarca.
