Como ingeniero llevó los negocios de su poderosa e influyente familia en el sector comercial y propuso reformas al sistema urbanístico colombiano.

[3]​Su abuelo era Mariano Ospina Rodríguez, cofundador del Partido Conservador y expresidente de Colombia.

[5]​ Pese a contar con el apoyo de los comerciantes, pues pertenecía al gremio por herencia familiar y trabajo personal, en un principio su liderazgo en el partido fue débil en comparación con su tío Pedro Nel y su abuelo Mariano Ospina.

Esa falta de liderazgo permitió que Gómez tomara las banderas del partido.

Consumado el golpe, Ospina gobernó tras la sobre del general Gustavo Rojas Pinilla, quien después comenzó a serle contrario, facilitando su derrocamiento en 1957.

Su línea de pensamiento, más orientada hacia el progresismo moderado se llegó a conocer como ospinismo-pastranismo, que continuó su pupilo Misael Pastrana.

[8]​ Luego de un cuatrienio como senador, Ospina apoyó activamente la candidatura presidencial del conservador Miguel Abadía Méndez, quien resultó elegido presidente.

López y Gómez, que eran amigos íntimos de varios años, se convirtieron en feroces enemigos y Ospina se adhirió a las posturas laureanistas por sus intereses en el comercio del café, contrario a los intereses de López cuya familia también era productora del grano.

La no postulación del conservatismo llevó a la presidencia al liberal Eduardo Santos Montejo.

Así, faltando tres semanas para los comicios, fue proclamado candidato presidencial por el Partido Conservador.

En su corta campaña, Ospina promovió un sistema de división del poder entre los partidos tradicionales, al que llamó Unidad Nacional.

[13]​ A pesar de haber perdido contra Ospina, Gaitán salió convertido en el líder del Liberalismo.

Además de vencer a los liberales, tuvo que vencer también el veto electoral conservador que venía imperando desde 1934 e impulsado por Laureano Gómez, en el cual los militantes del partido se habían abstenido a participar de los comicios desde la elección de Alfonso López Pumarejo, y por lo tanto su candidatura estaba en oposición a las políticas del conservatismo.

[12]​ Como consecuencia de las obras hechas para la IX Conferencia Panamericana, en 1948, la inflación en Colombia subió hasta el 17,33% en apenas un mes.

[19]​ También supervisó la entrega de las concesiones fluviales sobre el Río Magdalena que poseía la Tropical Oil Company (cuyos obreros recibieron a su gobierno entre huelgas y movilizaciones sindicales), para explotaciones petrolíferas, desde 1921.

Más tarde Ospina y Gómez se convirtieron en enemigos políticos, lo que produjo una división interna en el Partido Conservador.

Pese a acercamientos con el sector liberal moderado adepto al expresidente Eduardo Santos, la anhelada paz bipartidista de Ospina fracasó.

Al enterarse, Ospina decidió cerrar el Congreso a finales de 1949, tomando medidas autoritarias que inauguraron una década de dictadura civil y militar, ya que llegó a acordonar el Capitolio y reformó algunas instituciones políticas.

[48]​[49]​[50]​ Dos años después del golpe militar, el régimen progresista de Rojas entró en contradicción con sus ideales e intereses, y Ospina le retiró su apoyo.

En 1958 se recuperó la civilidad, gracias al pacto gestado en la localidad española de Sitges entre los líderes liberales y conservadores para conformar el sistema de alternación bipartidista conocido como Frente Nacional, que el propio Ospina ayudó a gestar.

[52]​[53]​ La división entre valencista-ospinistas, laureanistas y leyvistas (ya que el exministro Jorge Leyva Urdaneta -pariente del expresidente Roberto Urdaneta y amigo de Laureano Gómez- decidió lanzar su candidatura disidente porque estaba en desacuerdo con el sistema bipartidista), derivó en que se eligiera la candidatura liberal para el primero turno del Frente Nacional, y Gómez no puso resistencia a tal resultado, mostrándose complaciente con los liberales, con el fin de sabotear la candidatura de los ospinistas.

Pero la situación cambió en 1960, cuando los candidatos opositores al frentenacionalismo comenzaron a ser más numerosos que los oficialistas.

[56]​ En 1965, Gómez murió a los 76 años, con lo cual Mariano Ospina resultó como el líder absoluto del conservatismo.

[58]​ A la postre Pastrana fue elegido presidente, aunque muy debilitado por el ascenso de Gustavo Rojas Pinilla como líder político bajo su propio partido, la Anapo.

Ospina siguió estando de gira con le conservatismo, pese a que ya rodeaba los 80 años.

Ospina estaba internado desde hacía una semana en la clínica Marly de Bogotá, por una hemorragia intestinal.

[60]​ Sus hermanos fueron Mercedes, Sofía, Gabriela, Rafael, Margarita, Tulio, Francisco, Jorge y Ester Ospina Pérez.

Además del citado matrimonio, la relación de los Ospina con los Pastrana no acaba allíː Mariano Ospina Pérez apadrinó en su juventud a Misael Pastrana Borrero, a quien convirtió años más tarde en su heredero político.

[62]​ Pastrana le retornó los cuidados de los que fue objeto en su infancia al anciano Ospina, cuando estaba en sus últimos días.

[71]​ A lo largo del país, especialmente en Medellín (de donde era oriunda su familia), existen diversos monumentos y centros educativos con su nombre.