Su construcción fue ordenada por Francisco Porras Mejía, arcediano de la Catedral, a finales del siglo XVI (aproximadamente 1580).

Algunos años después, en vista de la mala situación financiera del país, Francisco de Paula Santander decidió venderlo a Juan Manuel Arrubla, en 1822, quien lo restauró e hizo muchas mejoras.

Un año más tarde volvió a manos del Gobierno, para destinarla a Palacio Presidencial, y desde julio de ese año fue reutilizada como tal.

En 1908 se convirtió por primera vez en la sede de la Cancillería, debido a que el presidente Rafael Reyes trasladó la presidencia al entonces llamado Palacio de la Carrera (Casa donde nació Antonio Nariño), pero el general Gustavo Rojas Pinilla, en 1954, trajo de nuevo la sede presidencial al Palacio de San Carlos.

San Carlos se convirtió en sede permanente del Ministerio de Relaciones Exteriores, o Cancillería.