Recordado por su fracasado sueño de construir una Francia Antártica para escapar a la persecución que sufrían los hugonotes franceses, desembarcando en lo que en la actualidad es Río de Janeiro (Brasil) en 1555.

Partiendo de El Havre, llegó a Brasil con una flota de dos barcos con 600 soldados y colonos, mayoritariamente hugonotes franceses y calvinistas suizos, que estaban descontentos con la persecución católica en Europa.

Notable personaje en su tiempo, Villegaignon fue una mezcla de soldado, científico, explorador, aventurero y emprendedor.

Llegó a la bahía de Guanabara el 10 de noviembre, y desembarcó en la isla de Serigipe, que ahora lleva su nombre, donde hizo construir fort Coligny, queriendo llamar Henryville a la ciudad que pretendía crear en tierra firme, en la costa que él llama la «France antarctique».

[4]​ Los católicos y los protestantes no tardaron en enfrentarse, y estos últimos, liderados por Philippe de Corguilleray, con dos pastores, Pierre Richer y Guillaume Chartier, se establecieron a fines de octubre de 1557 en tierra firme en un lugar llamado Briquetería, donde ya estaban establecidos otros disidentes franceses.

Hoy llamada Ilha Villegaignon, esta isla es el sitio de la Escuela naval brasileña.

Jean-Christophe Rufin se inspiró en la expedición de Villegagnon a Brasil para su novela Rouge Brésil, premio Goncourt 2001.