La misión de Santa Rosalía fue fundada por los jesuitas en una región que los cochimíes llamaban "Caaman Cagaleja" que significa "Barranca Grande de la Boca Blanca", hoy Mulegé.
El sitio donde fue establecida la Misión de Mulegé fue encontrado por accidente debido a una tormenta que desvió el navío que proveniente de Sonora iba rumbo a la recién fundada Misión de Nuestra Señora de Loreto con misioneros y provisiones a bordo, a causa de la tormenta el barco se desvió y ancló en el sitio que fue del agrado de los padres misioneros que venían a bordo para establecer una misión.
El padre Juan María de Salvatierra exploró la zona y tomó nota que los nativos le llamaban al lugar Caaman Cagaleja.
La Misión fue fundada en noviembre del año 1705 con fondos del marques de Villapuente, por el padre misionero jesuita Juan Manuel Basaldúa, según instrucciones que le dio el padre Juan María Salvatierra antes de salir rumbo a la Ciudad de México a donde fue convocado.
El padre Basaldúa duró solamente un año en el lugar, fue sustituido por el padre Francisco María Piccolo que estuvo al frente de la misión hasta 1718.