Al crearse la República de Bolivia, en 1825, el Libertador Simón Bolívar solo tenía como colaborador inmediato a un Secretario General, quien fue Felipe Santiago Estenos.

En el gobierno del Mariano Melgarejo, fue instalado en la ciudad de Sucre la Corte Marcial.

Pero adquirieron una variedad de armas que utilizaron las tropas (Peabody, Remington, Spencer, Martinié y Chassepot) y 25 cañones que apenas tenían un alcance de 2.000 metros.

Durante las dos últimas décadas del siglo XIX, la organización y expansión del Estado cobró un nuevo rumbo y la cartera de Defensa se denominó Ministerio de Guerra y Colonización, esto se debió a que auspició exploraciones militares en las tierras bajas bolivianas.

En este período histórico al finalizar el siglo XIX, Bolivia perdió gran parte del Acre, no porque sus fuerzas hubieran sido derrotadas en combate, en realidad ganaron gran parte de ellas como por ejemplo Riosinho, Puerto Alonso y Puerto Rico.

Para la segunda década del siglo XX, esta cartera impulsó la fundación de varios regimientos en la región del Chaco y también promovió el uso de la aviación fundando la primera Escuela Aérea Militar.

Aunque durante la Guerra del Chaco, fueron centralizadas sus oficinas en el Gran Cuartel General de Miraflores.