En la década de 1920 empezó a realizar su actividad intelectual y cultural en su ciudad de origen, publicando artículos de opinión en el Noticiero Granadino y trabando amistad con figuras como Federico García Lorca, Manuel Ángeles Ortiz, Ángel Barrios, Antonio Gallego Burín o Emilio Orozco, entre otros.

En aquel período participó en muchas de las actividades organizadas por la UGT y el PSOE como miembro del Secretariado Femenino.

Mantuvo una estrecha colaboración con Francisco Largo Caballero, Julián Besteiro, Victoria Kent, Indalecio Prieto, Clara Campoamor y Juan Negrín a lo largo de la Segunda República y la Guerra Civil Española.

En 1937 encabezó la delegación del PSOE en el Congreso Mundial de Mujeres contra la Guerra y el Fascismo, celebrado en París.

Mantuvo también una importante actividad como periodista en revistas como Población o Confidencias, en las que escribió sobre temas sociales y de mujer.

En su memoria, en 2009 se inauguró en Granada el Centro de Inserción Social «Matilde Cantos Fernández» de Instituciones Penitenciarias del Ministerio del Interior y en ese mismo año se le dio su nombre a un centro infantil en Chauchina (Granada).

Su vida y obra han inspirado la novela La renta del dolor de Antonio Lara Ramos.