Musacchio se convirtió en el jugador más joven en debutar en la primera del Club Atlético River Plate con tan solo 16 años, 3 meses, 13 días el 10 de diciembre de 2006 partido que débuto contra Vélez Sarsfield en la última fecha del Torneo Apertura 2006 en el que empató por 1-1, lo hizo debutar en River el exfutbolista, exdirector técnico y el exdirigente deportivo argentino Daniel Passarella.
Su debut con el filial del Villarreal se produjo en la segunda jornada del campeonato liguero, frente al Córdoba C. F. Partido disputado en Córdoba y que el conjunto villarrealense perdió por 3-1.
En la Liga BBVA 2013-2014 Musacchio es titular indiscutible en el club Villarreal CF siendo el jugador con mayor cantidad de partidos jugados.
Su última aparición pública como jugador profesional se dio en marzo de ese año en un partido de las leyendas del Villarreal, donde jugó junto a Juan Pablo Sorín, Martín Palermo, Juan Román Riquelme, Diego Forlán, entre otros.
Siendo titular indiscutido en la selección argentina sub-20 en diversas convocatorias, queda afuera del Campeonato Sudamericano Sub-20 de 2009 debido a una lesión.
[13] Una semana después, sufre un desgarro y queda fuera de la convocatoria, siendo sustituido por Ever Banega.