En 1759, tras la muerte del medio hermano de su padre, el rey Fernando VI de España, Carlos se convirtió en rey de España como Carlos III, y María Luisa viajó con su familia a la península.

Al año siguiente, el 5 de agosto, en Innsbruck, volvieron a contraer matrimonio, ahora en persona.

En 1790, tras la muerte sin descendencia del hermano de Leopoldo, José II, el marido de María Luisa heredó los títulos de los Habsburgo, y se convirtió en emperador del Sacro Imperio Romano Germánico.

Tomando el nombre de Leopoldo II del Sacro Imperio Romano Germánico, el nuevo emperador se trasladó con su familia a Viena, donde María Luisa asumió el papel de consorte imperial.

María Luisa siguió a su marido a la tumba en menos de tres meses, y no viviría lo suficiente para ver a su hijo mayor, Francisco, como el último emperador del Sacro Imperio.