Asimismo, era sobrino de los emperadores Juan VIII Paleólogo y Constantino XI.

Algunas fuentes afirman que a la muerte de su padre, sus hijos fueron puestos bajo la custodia del afamado humanista Basilio Besarión.

Poco se conoce sobre su vida, a excepción de que durante el reinado del sultán Beyazid II (1481-1512) regresó a Constantinopla, donde intercambió sus derechos al trono bizantino por una generosa pensión.

Según parece, tuvo dos hijos: el enigmático Ionannes (Juan) y Andreas, ambos frutos posiblemente de una esclava a su servicio.

Manuel Paleólogo aparece en el videojuego Assassin's Creed: Revelations apoyando a los templarios.