Nacido en la Gran Manzana (Nueva York) con raíces puertorriqueñas, Manny Oquendo comenzó a tocar desde edad temprana.
Su maestría en dichos instrumentos le permitió prestar sus servicios — ya sea tocando o grabando — con figuras tales como Tito Rodríguez, Pupy Campo, Tito Puente, Larry Harlow, Johnny Pacheco, Vicentico Valdés, Marcelino Guerra, Miguelito Valdés, Joe Cuba, Vitín Avilés, Israel "Cachao" López, Quincy Jones, José Curbelo, Alfredito Valdés, Dinah Washington, Charlie Palmieri, Eddie Palmieri, Vic Damone, Chico O’Farrill, Claudio Ferrer, Ralph Robles, Steve Turre, Billy Taylor, Mon Rivera, Paul Simon, Machito, Bobby Capó, Sexteto La Playa, Panchito Riset, Danny Rivera, Art Blakey, Grupo Folklórico y Experimental Nuevayorquino, Noro Morales y muchos más.
Trabajó en las bandas de Carlos Valero, Luis del Campo, Juan "El Boy" Torres, Chano Pozo, José Budet, Juanito Sanabria, Marcelino Guerra, José Curbelo, y Pupi Campo.
Después tocó con Tito Rodríguez en 1954 y Vicentico Valdés en 1955.
Trabajó con su propio grupo Conjunto Libre (más tarde, simplemente conocido como Libre) a partir de 1974 y tuvo un éxito mundial con "Little Sunflower" en 1983.