Ha grabado varios álbumes como solista, en los cuales colaboran artistas muy variados, como Brian Eno, Syd Barrett, John Cale, Elton John, Robert Wyatt, Andy Summers, Mike Oldfield, Nico, Ollie Halsall y muchos otros.
Su último álbum, The Unfairground, grabado en Nueva York, Arizona y Londres, salió a la venta en 2007.
Entró rápidamente en el conjunto Wilde Flowers, integrado por Robert Wyatt y Hugh Hopper, así como otros futuros miembros de Caravan.
Ayers ha afirmado en entrevistas que la razón inicial por la cual le preguntaron si quería unirse a la banda fue probablemente porque tenía el pelo más largo de todos.
La banda compartía habitualmente escenario (generalmente en el UFO Club) con la formación original de Pink Floyd, liderada por Syd Barrett.
Su álbum de debut, The Soft Machine, grabado en los Estados Unidos en el sello ABC/Probe y publicado en 1968, se considera un clásico del género.
Allí atraviesa un período muy inspirado como compositor, que culmina en su primer disco en solitario, Joy of a Toy.
Nuevamente Ayers exhibe una colección de canciones desenfadadas y extravagantes, interpretadas con una instrumentación vanguardista.
Ese mismo año Harvest lanza una colección titulada Odd Ditties, que reúne varias canciones de espíritu animado y colorista que Ayers había planeado lanzar como lados B o había dejado inéditas.
En 1983, la aparición de Diamond Jack and the queen of pain, marca quizás un punto bajo en su carrera musical.
La vuelta se dio en 1988 con el proféticamente titulado Falling up, que recibiría las primeras críticas unánimemente positivas de aquella época.
En una galería de arte local conoció al artista americano Tim Shepard, que tenía un estudio en aquel lugar, y los dos se hicieron amigos.
Al conectarse con la discográfica LO-MAX Records, esta compartió su entusiasmo por las maquetas y, tras hacer ciertas averiguaciones, descubrió un gran interés por el trabajo de Ayers entre varios músicos actuales.
Con los casetes de las primeras sesiones, Shepard se dedicó a terminar con Ayers el álbum en el Reino Unido, donde los rumores se habían esparcido, y una serie de músicos comenzaron a acercarse al estudio.
Robert Wyatt aportó su misterioso Wyattron en la conmovedora "Cold shoulder", Phil Manzanera contribuyó en la insondable "Brainstorm", Hugh Hopper de Soft Machine tocó el bajo en la canción que da título al disco y Bridget St.