[3]​ Algunos cronistas del siglo XVI le llamaron «El Vizcaíno», lo cual llevó a confundirlo con otros marinos llamados Juan Vizcaíno, los cuales hoy se sabe que eran personas distintas.

Se supone que de joven debió tomar parte en navegaciones por el mar Cantábrico y, posteriormente, en dirección a las islas Canarias y al África occidental.

Se cree que por motivos de negocios tuvo relaciones con los hermanos Pinzón.

[5]​ En 1492 participó en el primer viaje de Cristóbal Colón a las Indias a bordo de su nao, que según los cronistas posteriores fue rebautizada Santa María para la ocasión.

Se le otorgaba el derecho a transportar «doscientos cahíces de trigo» desde Andalucía hasta Guipúzcoa o Vizcaya eximiéndole de pagar ciertas tasas en los nueve meses siguientes.

[7]​ Al expirar el plazo, en febrero de 1494, la orden fue renovada en los mismos términos.

Sin embargo, según una nómina de pagos fechada en 1497 y descubierta por Montserrat León Guerrero en 1998, La Cosa se habría enrolado como simple marinero en la nao Colina, cobrando 1000 maravedís al mes.

Sólo 25 días después se encontraban en el golfo de Paria frente a la desembocadura del río Orinoco.

[5]​ Este viaje no obtuvo apenas beneficios económicos pero La Cosa pudo cartografiar en detalle la costa de la región explorada, la cual reflejaría prontamente en su famoso mapamundi.

Tras su regreso a Cádiz, La Cosa elaboró para los Reyes Católicos o alguien de su corte[15]​ un mapamundi que es el mapa más antiguo conservado en el que aparece el continente americano.

La Cosa sugirió que las tierras descubiertas en el norte y el sur de América podían estar unidas formando un solo continente, aunque con la efigie superior hizo un truco para permitir la posibilidad de que existiera un paso marítimo entre ambas en Centroamérica, cosa que Colón creía.

Se representan algunos ríos y la mayoría de los topónimos están escritos en castellano antiguo.

Hacia finales de 1500, el notario sevillano Rodrigo de Bastidas había obtenido una licencia regia para explorar el Nuevo Mundo, así que consultó con La Cosa sobre qué ruta tomar.

[18]​ Se adentraron después en el golfo de Urabá y llegaron hasta el actual Puerto Escribanos, en Panamá.

La Corona se había alarmado al recibir informes de que navíos portugueses habían regresado a Portugal con esclavos y Brasil desde lo que parecían ser las Indias de Castilla.

[5]​ La Cosa tuvo que permanecer unos dos años en la Española por haberse quedado sin barcos.

Además, La Cosa recibió un premio de 50 000 maravedíes acordado antes del viaje.

[11]​ Poco después inició una nueva travesía oceánica desde El Puerto de Santa María, regresando al año siguiente.

[5]​ Se ha escrito que Bastidas pudo haber participado también en esta expedición.

[24]​ Llegados a Santo Domingo, volvieron a zarpar hacia su destino final el 10 de noviembre del mismo año con tres embarcaciones y unos 300 hombres, entre ellos un soldado llamado Francisco Pizarro.

[5]​ La Cosa resolvió la disputa entre los dos nuevos gobernadores (Ojeda y Nicuesa) sobre qué lugar exacto del golfo de Urabá sería el límite de sus respectivas gobernaciones, señalando el río Atrato como la frontera entre Veragua y Nueva Andalucía.

El cántabro proponía dirigirse a las orillas del golfo de Urabá, donde vivían indios menos belicosos a los cuales La Cosa había conocido cinco años atrás, pero finalmente acató la orden de Ojeda.

Algunas crónicas afirman que cuando hallaron el cadáver de La Cosa parecía un erizo lleno de flechas; otras dicen por el contrario que el cuerpo había sido devorado por los indios.

[5]​[25]​ La viuda de La Cosa recibió 45 000 maravedís para casar a su hija, así como todos los indígenas que tenía en posesión el navegante como premio póstumo por los servicios prestados.

A la muerte del barón en 1853, se subastó el mapamundi y el gobierno español, aconsejado por Ramón de la Sagra, lo adquirió por 4321 francos.